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血清FGF21和脂联素与心肌梗死后急性心力衰竭的相关性研究

2024-07-18 9 上传者：管理员

摘要：目的：探讨血清成纤维细胞生长因子21(FGF21)和脂联素（APN）与急性心肌梗死（AMI）后急性心力衰竭（AHF）的相关性。方法：依据中国心力衰竭诊断和治疗指南诊断标准，纳入140例符合纳入和排除标准且首次诊断为AMI的患者，试验组包括急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）组、NSTEMI合并AHF组、急性ST段抬高型心梗（STEMI）组、STEMI合并AHF组，每组35例。纳入同期在医院进行体检者70名为对照组。用ELISA法测定每组受检者血清FGF21与血清APN的含量，应用相关性分析判断两指标与AMI及AMI后AHF的相关性。结果：与未合并AHF组相比，合并AHF组血清FGF21含量升高（Z=-3.20）,APN含量降低（Z=-2.05），差异均有统计学意义（均P<0.05）。与对照组相比，试验组血清FGF21含量升高（H=165.50），血清APN含量降低（H=178.70），差异均有统计学意义（均P<0.001）。相关性分析显示，血清FGF21含量与AMI后AHF发病率呈正相关（r=0.57,P<0.001），血清APN含量与AMI后AHF发病率呈负相关（r=-0.82,P<0.001）。结论：血清FGF21、APN含量与AMI后AHF发病率显著相关。

关键词：
CVD
急性心力衰竭
急性心肌梗死
成纤维细胞生长因子21
脂联素
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近年我国心血管疾病（cardiovascular disease,CVD）的发生率持续升高[1]，其中急性心肌梗死（acute myocardial infarction,AMI）是一种常见的CVD[2]，以起病急、病死率高、预后差为主要临床特点[3]。AMI合并急性心力衰竭（acute heart failure,AHF）更是临床病情重且重要预后不良指标之一，目前对于AMI后心力衰竭的诊治与防控策略尚缺乏统一的指导与规范[4]。研究显示，血清成纤维细胞生长因子（FGF)21和脂联素（APN）是心血管系统的保护因子，二者是具有代谢调节、抗血管炎症、抗氧化应激、抗冠状动脉斑块形成和管腔狭窄、改善心脏供血和心室重构作用的重要代谢调节因子，二者与CVD的发生、发展及预后有显著相关性。本研究主要通过检测AMI合并或未合并AHF的患者以及健康人血清FGF21、APN水平，探讨血清FGF21、APN与AMI后心功能的相关性，为疾病的早期监测提供血清学依据。

1、对象与方法

1.1 研究对象

选取2019年12月到2021年12月符合纳入和排除标准且首次诊断为AMI的患者，并依据《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》标准，试验组分为急性非ST段抬高型心肌梗死（acute non-STelevation myocardial infarction,NSTEMI）组、NSTEMI合并AHF组、急性ST段抬高型心梗（acute ST elevation myocardial infarction,STEMI）组、STEMI合并AHF组，每组35例，共140例。纳入70例同期体检者作为对照组。

1.2 研究方法

1.2.1 纳入和排除标准

纳入标准：（1）年龄>18岁，且<85岁。（2）依据典型心肌缺血的临床表现及相关辅助检查，符合《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南（2019)》[5]、《急性非ST段抬高型心肌梗死诊断标准》[6]，符合指南诊断标准且首次诊断为AMI者。（3）在住院期间（平均住院日：11.7 d）符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[7]者诊断为急性心力衰竭。排除标准：（1）近期有严重外伤或手术史。（2）有严重心肌病、心脏瓣膜病的患者。（3）既往有严重肝、肾功能不全的患者。（4）患有甲状腺功能亢进症或其他代谢性疾病者。（5）患有肿瘤性疾病者。（6）慢性阻塞性肺疾病患者或重度感染性疾病者。（7）各种急慢性血液病。（8）患有自身免疫性疾病者。（9）碘制剂过敏者。（10）哺乳期、妊娠期妇女。（11）不愿意参加研究者。对照组的入选标准：同期进行体检者，志愿参加该临床试验且能充分了解本实验并配合完成实验者，签署知情同意书后入组。

1.3 方法

1.3.1 一般基线资料

收集性别、年龄、既往病史、吸烟饮酒史、体重指数（BMI）、Killip分级等。

1.3.2 观察指标

比较不同组受试者血清FGF21、APN表达水平。所有受试者禁食8 h后，于入院当天抽取空腹静脉血5 m L，一部分送检，用于检测生化指标等常规项目。剩下部分离心后取上清液置于EP管中，编号并记录相关基本信息，保存于-80℃冰箱待检测。采用ELISA检测所有受试者血清FGF21、APN表达水平，并记录相应数据。试验过程应严格避免交叉感染。

1.4 统计学处理

采用SPSS 27.0进行数据的处理，对各组数据进行正态性检验（KolmogorovSmirnov检验）和方差齐性检验，服从正态分布的计量资料采用均数±标准差表示，多组之间比较采用单因素方差分析，两两比较采用Bonferroni检验。不服从正态分布的计量资料采用中位数和四分位数间距表示，多组之间比较采用非参数检验（KruskalWallis检验），两两比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料用率[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验。检验水准为α=0.05。分析两指标与AMI后心功能的相关性，对服从正态分布的指标采用线性相关分析，对服从偏态分布或等级分布的指标采用秩相关分析，检验水准α=0.05。

2、结果

2.1 一般资料比较

各组间性别、体重指数（BMI）、饮酒史、急诊冠状动脉介入手术（PCI）无统计学差异（均P>0.05）。与对照组相比，试验组年龄、高血压、糖尿病、吸烟比例明显升高，且差异具有统计学意义（均P<0.001），见表1。

2.2 各组间实验室相关资料比较

与对照组相比，试验组血清N末端B型脑利钠肽（NT-proBNP）、C反应蛋白（CRP）、肌酐、肌钙蛋白（cTnI）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）含量升高，左室射血分数（LVEF）降低（均P<0.001）。各组之间血清总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）水平差异不具有统计学意义（均P>0.05），见表2。

2.3 各组间受试者血清FGF21、APN表达水平比较

与未合并AHF组相比，合并AHF组血清FGF21含量升高（340.48 pg/mLvs.265.32 pg/mL,Z=-3.20),APN含量降低（7.01pg/mLvs.8.56pg/mL,Z=-2.05），差异均有统计学意义（均P<0.05）。与对照组相比，试验组血清FGF21含量升高（H=165.50），血清APN含量降低（H=178.70，均P<0.001），见表3。

表1 各组间一般资料的比较[n(%),M(P25,P75),±s]

表2 各组间实验室相关资料比较[M(P25,P75),±s]

表3 各组间受试者血清FGF21和APN的比较[M(P25,P75)]

2.4 血清FGF21、APN与AMI后AHF发生率的相关性分析

与对照组相比，血清FGF21含量与AMI后AHF呈正相关（r=0.57,P<0.001），血清APN含量与AMI后AHF呈负相关（r=-0.82,P<0.001）。

3、讨论

近年来，AMI发病率、死亡率及再住院率呈不断上升趋势[8]。AMI患者冠状动脉病变导致冠状动脉供血不足，引发心肌缺血缺氧坏死，进而导致心功能严重下降，可能诱发心力衰竭和（或）心源性休克。AHF是AMI患者的严重并发症之一，其病情紧急且危重，是AMI死亡的独立危险因素，患者心功能严重障碍常伴发心律失常或心源性休克，进一步增加死亡率[9]。美国心脏协会2020年报道的《心脏病和卒中统计》中指出，对首次确诊为AMI的>45岁的患者进行5年随访后发现，16%～22%的AMI患者将合并AHF，严重降低了患者的生存质量[10]。AMI合并AHF的患者病情重，病死率高，其治疗具有时间紧迫性，做到尽早诊断和治疗，对于降低死亡率和改善患者预后具有重要的临床意义。

研究显示，与AMI组相比，AMI合并AHF组血清NT-proBNP、cTnI、CK-MB含量显著升高，而LVEF降低，表明4种指标对于AMI后发生AHF具有重要预测价值[11]。但也有报道指出上述4种指标特异性低，易受基因遗传、环境及生物学行为等因素的影响。因此，寻找能反映疾病的病理生理改变，具有更高疾病预测风险能力的生物学指标具有重要意义。研究表明，FGF21、APN等糖脂代谢调节因子，与AMI、心肌缺血-再灌注、心室重构和心功能密切相关，可作为判断AMI后急性心力衰竭的新型生物标志物[12]。

FGF21是一种重要的具有内分泌功能的生长代谢调节因子[13]，可以通过调节糖脂代谢、抗炎、抗氧化应激等方式抑制冠状动脉粥样硬化的发生和发展，并参与血管内皮的生成过程，通过抗细胞凋亡、降低损伤血管内皮细胞通透性等方式促进损伤血管的修复[14]。研究发现，心肌缺血的小鼠敲除FGF21基因后梗死心肌面积明显升高[15]，给予外源性FGF21后，可增加小鼠梗死心肌边缘区毛细血管密度，减少心肌梗死面积，改善心功能，表明AMI后FGF21的表达水平升高可能是一种机体代偿性心肌保护机制，血清FGF21含量与疾病严重程度具有相关性，有助于临床用于评估患者心肌细胞缺血及心功能情况，同时可能是心肌细胞保护的一种潜在治疗靶点。近年来关于APN的研究逐渐增加，APN是一种主要由脂肪组织合成的蛋白质[16]，通过抑制炎症因子的表达和黏附，激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）/信号转导与转录激活因子3(STAT3）通路，发挥促进血管舒张、抗炎和抗氧化应激反应等心血管系统的保护作用[17]，抑制心肌细胞凋亡。APN还可以改善胰岛素抵抗，促进脂肪酸氧化，并调节血脂水平，从而保护心血管系统。研究证明，在AMI后，机体处于胰岛素抵抗状态，糖脂代谢功能障碍，心肌细胞凋亡明显增多，心脏收缩舒张功能障碍，导致心功能降低[18]。有研究指出，抑制APN激活核因子E2相关因子2/血红素加氧酶1(Nrf2/HO-1）的作用后，机体乳酸脱氢酶、CK-MB、心肌细胞凋亡率及B淋巴细胞瘤2基因相关X凋亡调节因子（Bax）等促凋亡分子表达水平明显上升，表明APN可以通过激活Nrf2/HO-1通路发挥抗氧化和细胞凋亡等心肌细胞保护作用[19]。

有证据表明脂肪细胞中FGF21和过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR)γ之间存在自分泌环，FGF21活化FGR1/β-klotho受体复合物后，PPARγ被激活，然而PPARγ对APN的转录和分泌具有关键作用，提示PPARγ可能为FGF21调节APN表达和分泌的介质。FGF21通过PPARγ上调APN的表达，同时活化的PPARγ具有诱导FGF21的分泌的作用，从而形成正反馈进一步促进APN的表达[20]。Lin等[21]研究发现，FGF21和载脂蛋白E双基因敲除小鼠血清APN m RNA的表达明显低于仅敲除载脂蛋白E基因小鼠，也提示FGF21对APN的表达具有促进作用。

本研究发现，与未合并AHF组相比，NSTEMI合并AHF组、STEMI合并AHF组患者血清FGF21水平升高，APN水平降低。血清FGF21和APN水平与急性心肌梗死后AHF发生风险显著关联。相比之下，对照组血清FGF21水平最低，APN含量最高，且差异均具有统计学意义。通过相关性分析发现血清FGF21水平与AMI后AHF的发病率呈正相关，血清APN水平与AMI后AHF的发病率呈负相关，表明血清FGF21水平的升高、APN水平的降低可能预示着AHF风险的增加。

本研究结果与国内外现有研究一致，显示血清FGF21、APN表达水平与AMI后心力衰竭具有显著相关性，是心血管疾病的影响因素，在保护心肌组织、维持左室机械功能和预防心血管事件方面发挥着关键作用。血清水平检测可能为AMI患者的临床管理提供新的策略，对于及时诊断和有效治疗、提高治疗效果、降低死亡率、改善患者的长期预后具有重要的临床意义。

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