先天缺牙是常见的口腔畸形之一，国外报道的患病率为2.2%～10.1%(不包含第三磨牙),女性的患病率高于男性[1],而国内流行病学调查显示我国先天缺牙的患病率为5.89%[2]。约83%的先天缺牙患者只存在一颗或两颗恒牙缺失，仅有0.14%的先天缺牙患者存在6颗以上的恒牙缺失[1]。先天缺牙不仅影响患者的咀嚼、发音等功能，还影响患者的面部美观、心理健康等；并由于治疗周期长、治疗费用高等因素，严重影响患者的生活质量[3]。

先天缺牙有多种分型方式。根据牙齿缺失数目(不包含第三磨牙)可分为Ⅰ型先天缺牙，又称少数牙先天缺失，缺失牙齿数目≤5颗；Ⅱ型先天缺牙，又称多数牙先天缺失，缺失牙齿数目≥6颗；Ⅲ型先天缺牙，又称全口无牙，所有乳恒牙先天缺失[4]。根据是否伴有其他器官的异常，可以分为非综合征型先天缺牙(non-syndromic tooth agenesis, NSTA,又称单纯型先天缺牙)和综合征型先天缺牙(syndromic tooth agenesis, STA)。

先天缺牙是由遗传和环境因素共同作用导致的，近年来遗传因素占主导地位的观点被普遍接受[5]。至少有80余种基因被报道与先天缺牙有关，常见的有WNT家族成员10A(Wingless-type MMTV integration site family member 10A,WNT10A)、低密度脂蛋白受体相关蛋白6(lipoprotein receptor related protein 6,LRP6)、轴抑制蛋白基因2(axis inhibition protein 2,AXIN2)、肌节同源盒基因1(muscle segment homeobox 1,MSX1)、配对盒基因9(paired box 9,PAX9)和外异蛋白A(ectodysplasin A,EDA)等[6]。目前关于WNT10A突变导致的先天缺牙研究关注度较高，但对其临床表型和突变位点关联分析较少，存在收集病例数较少、研究结果差异较大等问题。本文拟通过文献回顾研究，总结分析WNT10A突变导致NSTA的典型临床表现及其与基因突变位点的关系，为临床诊断和治疗提供参考。

1、资料与方法

1.1文献检索策略

系统检索PubMed数据库2007年1月(WNT10A与先天缺牙相关的文献最早发表于2007年)至2023年12月期间发表的与WNT10A突变导致NSTA相关的综述、家系调查、病例报告等类型的文献。以“tooth agenesis”“oligodontia”“hypodontia”“anodontia”“missing tooth”“tooth loss”“absence of tooth”“selective tooth agenesis”“WNT10A”为检索关键词，进行组合检索。

1.2文献纳入和排除

纳入的文献需包括以下患者相关信息：(1)只有先天缺牙的局部表现(不包括第三磨牙),不具有2个或2个以上其他器官或组织的结构或功能异常；(2)有明确的WNT10A基因突变检测结果；(3)需有影像学资料用于判断先天缺牙的数目和牙位，或者文中有详细的缺失牙位信息。文献排除标准：(1)仅涉及综合征型先天缺牙者；(2)仅涉及机制研究、动物实验及体外细胞实验者；(3)诊断为NSTA,但未检测出WNT10A突变或者基因背景不明确者；(4)基因检测结果是WNT10A和其他基因突变共同导致NSTA者；(5)无影像学检查资料且未记录缺失牙位者。

1.3文献选取和数据收集分析

由两名研究者独立筛选文献，提取数据资料并交叉核对，如遇分歧，则请第3名医师协助判断。资料提取的内容包括：患者性别、年龄、国家、家族史、缺失牙位、缺牙数目、WNT10A突变位点等。

2、结 果

2.1纳入研究文献基本情况

通过数据库共检索到相关文献132篇。文献筛选流程和结果如下：阅读标题和摘要后，排除仅涉及机制研究、动物实验、体外细胞实验的文献63篇，排除仅涉及STA相关文献17篇，排除无影像学检查且未记录缺失牙位文献17篇，最终纳入35篇文献。通过对35篇文献中患者信息逐一筛选，共有225例WNT10A单基因突变导致NSTA患者纳入研究。

2.2纳入病例的基本情况

性别结果显示，225例WNT10A单基因突变NSTA患者中，男性94例(43.6%),女性131例(56.4%),男女比例为1∶1.39。年龄结果显示，225例患者中121例有明确的年龄记录，其中最大54岁，最小6岁，年龄中位数为18岁。人群特征结果显示，225例患者中157例来自欧洲，所占比例最大为69.8%;62例来自亚洲，占27.6%;其他地区6例，占2.6%。家族史结果显示，225例患者中有明确家族史102例，占全部患者的45%。

2.3纳入病例的牙齿缺失特征

缺牙数统计结果显示：225例患者缺牙数目在1～26颗之间，总缺牙数2 141颗，平均缺牙9.5颗。其中Ⅰ型先天缺牙患者53例(23.6%),Ⅱ型先天缺牙患者172例(76.4%),后者平均缺牙数目11.5颗。

缺失牙位统计结果显示：225例患者右侧缺牙数1 067颗，缺失率33.9%(右侧缺牙数/右侧牙齿总数),左侧缺牙数1 074颗，缺失率34.1%(左侧缺牙数/左侧牙齿总数);左右侧缺牙数目差别无统计学意义(P>0.05)。由于缺失牙位呈现左右对称的特点，因此我们将上、下颌同名牙合并分别计算各个牙位缺失概率(图1)。

2.4突变位点信息

35篇文献收集了45种不同的WNT10A基因突变位点信息。在225例患者中检测出c.682T>A(p.Phe228Ile)突变携带者126例，检出概率为56%,为该基因最常见突变位点。其他较常见突变位点包括：c.321C>A(p.C107Ter)、c.637G>A(p.Gly213Ser)、c.512G>T(p.Arg171Cys)、c.338G>A(p.Arg113Cys)、c.493G>A(p.Gly165Arg)、c.493G>A(p.Gly165Arg)等。

2.5不同突变类型缺失牙位的特征

225例患者中共检出45种不同的WNT10A基因突变位点信息，其中纯合突变52例，占23.1%,人均缺牙12.1颗；复合杂合突变54例，占24%,人均缺牙11.6颗；杂合突变119例，占52.9%,人均缺牙7.4颗。可见，杂合突变是最常见的突变方式，而纯合突变和复杂杂合突变患者的缺牙数目明显高于普通杂合突变的患者。

2.6不同突变位点导致的缺牙表型特点

本研究汇总了6种出现频率较多的突变位点信息，详见表1。通过比较这些突变位点的突变模式、dbSNP编号、患者人数、缺牙数目以及主要缺牙部位，研究发现：(1)主要缺牙部位是上下颌第二前磨牙和上颌侧切牙；(2)c.637G>A(p.Gly213Ser)突变患者上颌尖牙的缺失率较高(62.5%),较为特殊；(3)6种突变中c.512G>T(Arg171Cys)突变患者缺牙数目与其他突变相比最少；(4)c.321C>A(p.Cys107Ter)突变属于无义突变，患者相较于其他突变患者存在更为严重的缺牙症状，且该突变患者的下颌中切牙缺失率较高(65.8%),与其他突变显著不同。

2.7 c.682T>A(p.Phe228Ile)突变导致的缺牙表型特点

126例携带c.682T>A(p.Phe228Ile)突变患者人均缺牙9.8颗，主要缺失牙位为上颌第二前磨牙(69.8%,176/252)、下颌第二前磨牙(67.5%,170/252)、上颌侧切牙(58.3%,147/252)。其中纯合突变42例，人均缺牙11.1颗，主要缺失牙位为上颌第二磨牙(73.8%,62/84)、上颌侧切牙(64.3%,54/82)、下颌第二前磨牙(63.1%,53/84)。复合杂合突变38例，人均缺牙11.8颗，主要缺失牙位为下颌中切牙(71.1%,54/78)、下颌第二前磨牙(65.8%,50/76)、上颌第二前磨牙(65.8%,50/76)。杂合突变46例，人均缺牙6.9颗，主要缺失牙位为下颌第二前磨牙(72.8%,67/92)、上颌第二前磨牙(69.6%,64/92)、上颌侧切牙(51.1%,47/92)。各牙位的缺失情况见表2。

图1 WNT10A突变所致NSTA患者缺牙率比较

表1 6种WNT10A突变位点的临床和遗传特征

表2与WNT10A:c.682T>A突变位点相关的先天缺牙表型

3、讨 论

牙齿发育是众多信号通路共同调控的结果，其中WNT信号通路是导致人类先天缺牙的主要通路[7]。近年来，已有研究证明WNT信号通路的WNT10A、WNT10B以及AXIN2基因突变与先天缺牙相关[8]。2007年，Adaimy等[9]首次报道了WNT10A基因突变相关的牙-甲-皮肤发育不良综合征，首次提出人类WNT10A基因突变可引起先天缺牙表型。2016年，Yu等[10]首先报道了在中国人群中发现WNT10B基因突变可以导致NSTA的发生。2004年，Lammi等[11]在一个患有先天性缺牙和结肠息肉的芬兰家系中首次报道了AXIN2基因的移码突变。

WNT10A基因是WNT家族的成员，与皮肤及其附属物的发生相关，是牙发生的关键调节因子，参与成牙本质细胞分化的调节[12]。WNT10A主要参与激活WNT/β-Catenin信号通路，其突变会破坏或减少WNT信号通路介导的信号传导，导致WNT/β-Catenin活性降低缺失[13],并使涉及蛋白质折叠和稳定性的基因的表达水平失调[14]。有文献报道，WNT10A突变可导致外胚层衍生物损伤，如皮肤、毛发、汗腺或牙齿的改变；另外在肾纤维化、圆锥角膜、某些恶性肿瘤以及神经性疼痛患者中也鉴定出WNT10A的突变[15]。有趣的是，敲除WNT10A基因的斑马鱼出现牙齿缺失，重现了人类先天缺牙的表型[16];而wnt10a基因敲除小鼠除存在先天缺牙外还伴发多生牙，这与在人类中广泛观察到的先天缺牙表型形成对比[17]。

WNT10A突变可导致NSTA和STA。WNT10A突变导致的先天缺牙相关综合征主要包括牙-甲-皮肤发育不良(odonto-onycho-dermal dysplasia, OODD,OMIM#257980)和Schopf-Schulz-Passarge综合征(Schopf-Schulz-Passarge syndrome, SSPS,OMIM#224750),二者都有严重的先天缺牙和指甲发育不良，且均为罕见的常染色体隐性遗传疾病[9,18]。Bohring等[18]提出，约50%的WNT10A突变杂合个体会出现不同程度的外胚层发育不良症状，例如恒牙的先天缺失或形状异常、指甲营养不良、皮肤干燥、毛发稀疏等。van den Boogaard等[19]检测了34例NSTA患者，WNT10A突变检出率为56%;Song等[20]发现先天缺牙数目≥4颗的患者，WNT10A突变检出率高达51.6%;Biedziak等[21]发现约30%的NSTA患者中检测到WNT10A基因的已知变体。可见，WNT10A突变是导致NSTA最常见的突变基因。

目前，对于WNT10A基因突变导致的NSTA牙齿缺失模式没有明确的结论。Jonsson等[22]发现NSTA最常见的缺失牙齿是下颌第二前磨牙，其次是上颌第二前磨牙和上颌侧切牙；Arzoo等[23]研究发现WNT10A突变导致的NSTA最常缺失的是第二前磨牙、上颌侧切牙以及下颌切牙，平均缺牙数目为8.2颗；Kantaputra等[24]发现上颌恒尖牙缺失与WNT10A突变相关；van den Boogaard等[19]认为WNT10A突变导致的NSTA没有特定的牙齿缺失模式。本研究通过对225名WNT10A突变导致的NSTA分析，认为该类患者牙齿缺失模式具有选择性，主要缺牙部位为上颌第二前磨牙、下颌第二前磨牙和上颌侧切牙，这也是目前携带WNT10A突变患者数量最多的分析，口腔临床医师可以结合上述特点对先天缺牙患者进行初步判断。

本研究发现导致NSTA的WNT10A突变可能具有一定的规律：(1)c.682T>A(p.Phe228Ile)是导致NSTA最常见的突变位点，这与Mostowska等[25]和Živkovi等[26]的观点一致；但Živkovi

等[26]认为该位点最易导致上颌侧切牙和第二前磨牙以及下颌中切牙先天缺失，而本研究总结发现其主要缺失牙位依次为上颌第二前磨牙、下颌第二前磨牙、上颌侧切牙。(2)携带c.321C>A(p.C107Ter)无义突变患者的先天缺牙表型一般较严重，主要是由于该突变导致终止密码子提前形成，使其蛋白分泌功能受损，与Ruiz-Heiland等[27]研究结果一致。另外，本研究还发现了3例c.321C>A纯合突变，其缺牙情况更为严重，缺失均在20颗以上，再次证实该位点的重要性。(3)WNT10A突变位点可能存在人群分布的差异。本研究总结发现c.637G>A(p.Gly213Ser)变异在亚洲人群中常见，而c.682T>A(p.Phe228Ile)变异则在欧洲人群中被报道的更多。(4)WNT10A纯合突变和复合杂合突变患者先天缺牙表型更为严重。(5)值得注意的是，单一杂合WNT10A突变也在NSTA家族中无先天缺牙表型的个体及其他无关对照个体身上被发现[19-20];而且，Arzoo等[23]发现大约41%携带有单一杂合突变的个体不会出现缺牙表型。因此，单一杂合子WNT10A突变可能存在较高的外显不全率，以往研究中关于单一杂合WNT10A突变导致先天缺牙的作用很可能被高估。

近年来，针对多个孟德尔疾病有学者提出了寡基因遗传和多位点变异模型[28]。寡基因共分离提示复杂的遗传机制和潜在的复杂的基因产物在牙发育过程中的相互作用，有助于提高对NSTA的遗传病因学的理解[29]。He等[30]在先天缺牙患者中发现了EDA和WNT10A双突变。Chu等[31]发现在家族性先天缺牙患者中存在WNT10A和LRP6基因突变协同作用，Dinckan等[32]发现一个家系中的先天缺牙患者同时存在WNT10A与LAMA3基因的杂合错义突变，而且上述研究认为双基因突变可能会导致更严重的先天缺牙。但本研究汇总了双基因突变患者26例，人均缺牙7.7颗，低于WNT10A突变导致的NSTA人均缺牙数，说明双基因突变不一定会导致更严重先天缺牙表型，因此还需要后续更多的病例数据来验证这一观点。

还有学者认为表观遗传一定程度上决定了WNT10A突变导致先天缺牙的发生方式和严重程度[32]。Wang等[5]认为高度DNA甲基化与先天缺牙之间存在相关。另外，转录后DNA共价修饰、组蛋白甲基化或去甲基化以及微核糖核酸的变异等分子表观遗传机制与先天缺牙有一定关联[33-34]。进一步分析这些调控机制与WNT通路之间的作用，可能有助于了解先天缺牙中基因型与表型的关系。

目前对于先天缺牙仍缺乏成熟完善的对因治疗，一般可以根据缺失牙数目的情况采取不同的对症治疗方法。我们在诊治WNT10A突变导致的NSTA过程中应结合其缺失牙位的选择性，进行有针对性的诊治。随着先天缺牙致病基因研究的深入，临床上对检测出基因突变的患者进行遗传咨询服务。对于伴有严重的综合征的先天缺牙患者，在发现明确的致病基因情况下，可以通过产前诊断进行预防。

本文总结了WNT10A基因突变导致的NSTA的临床表现及基因突变位点特点，发现WNT10A突变导致的先天缺牙具有选择性，最常导致下颌第二前磨牙、上颌第二前磨牙和上颌侧切牙先天缺失，且存在基因型和表型之间的显著关联。希望能够加深临床医生对该病的认识，给临床诊断和治疗提供一定的帮助。由于牙齿发育的基因调控网络的复杂性，寻找先天缺牙的致病基因一直是该领域的难点，目前仍有很多先天缺牙的致病基因并未被发现。近年来随着高通量测序技术的发展和人类基因蛋白组学时代的到来，基因检测效率不断提高；同时随着对突变蛋白质功能的研究不断深入，给先天缺牙的遗传学致病机制的研究带来了新的希望，将促进先天缺牙的治疗向着基因治疗方向迈进，从而可能在不远的将来从根本上解决先天缺牙这一难题。

参考文献:

[4]段小红,代表中华口腔医学会口腔遗传病与罕见病专业委员会.口腔罕见病名录(第一版)[J].中华口腔医学杂志,2020,55(7):494-500.

[8]刘浩辰,冯海兰.先天缺牙遗传学病因机制研究进展[J].口腔生物医学,2017,8(1):37-43,56.

基金资助:国家自然科学基金(82370907,81974145);陕西省重点研发计划(2021ZDLSF02-13);国家口腔疾病临床医学研究中心专项课题(LCC202201);

文章来源:许涛云,郭新月,段小红.WNT10A基因突变导致非综合征型先天缺牙的表型与基因型分析[J].口腔生物医学,2024,15(04):206-211.