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胰岛素增敏剂与利司那肽在老年T2DM合并MCI患者中的应用

2024-11-26 26 上传者：管理员

摘要：目的探究胰岛素增敏剂联合利司那肽在老年2型糖尿病(T2DM)合并轻度认知功能障碍(MCI)患者中的应用效果。方法选取107例老年T2DM合并MCI患者，随机分为治疗组(52例)和对照组(55例)。对照组采用利司那肽治疗，治疗组采用胰岛素增敏剂联合利司那肽治疗。观察两组血糖水平、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、体质量指数(BMI)、外周血胃促生长素(ghrelin)水平和血管炎症/内皮功能指标[内皮素(ET)-1、白细胞介素(IL)-1β、IL-6]的变化，同时对比两组认知功能[采用美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)神经功能缺损评分、简易精神状态评价(MMSE)量表评估]。结果治疗后，治疗组空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 h PBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)和BMI均显著低于对照组(P<0.05)。治疗组治疗后NIHSS评分显著低于对照组，MMSE得分显著高于对照组(P<0.05)。治疗后，治疗组血清ET-1、IL-1β、IL-6和ghrelin浓度显著低于对照组(P<0.05)。两组不良反应发生率无统计学差异(P>0.05)。结论胰岛素增敏剂联合利司那肽在老年T2DM合并MCI患者中具有显著治疗疗效，能够有效控制血糖并改善认知功能。此外还能调节外周血ghrelin水平和抑制血管炎症反应。

关键词：
2型糖尿病
利司那肽
胃促生长素(ghrelin)
胰岛素增敏剂
血管炎症
轻度认知功能障碍
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老年2型糖尿病(T2DM)是一种常见的慢性代谢性疾病，其特点为胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能不足，容易出现高血糖和相关并发症[1]。同时，老年人中也存在较高比例的轻度认知功能障碍(MCI)。MCI是介于正常老化和痴呆症之间的状态[2]。T2DM合并MCI不仅给患者生活质量带来影响，而且给社会和经济增加了负担。目前，针对T2DM合并MCI的治疗尚未达到理想效果[3]。传统胰岛素和口服降糖药物治疗主要是针对控制血糖、减轻糖尿病并发症的发生。然而，这些治疗方案对认知功能的改善有限，缺乏特异性治疗手段。

胰岛素增敏剂具有改善胰岛素敏感性、促进胰岛β细胞功能和减轻胰岛素抵抗等作用，能有效控制血糖水平[4,5]。利司那肽作为胰高血糖素样肽(GLP)-1受体激动剂，具有促进胰岛素释放、减缓胃肠道葡萄糖吸收、抑制食欲和改善认知功能的作用[6]。本研究旨在探究胰岛素增敏剂联合利司那肽在老年T2DM合并MCI患者中的治疗疗效。

1、对象与方法

1.1研究对象

选取2020年6月至2022年12月在肇庆市第一人民医院接受治疗的107例T2DM合并MCI患者，采用随机数表法分为治疗组52例和对照组55例。纳入标准：①年龄60～80岁；②符合T2DM诊断标准[7]:随机血糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖(FBG)≥7.0 mmol/L或葡萄糖负荷后2 h PBG≥11.1 mmol/L,相连2 d测(伴典型糖尿病症状患者仅需检测1次);③患者符合MCI诊断标准[8],患者自诉存在记忆障碍，且由知情者证实，其日常生活不受影响；④患者符合胰岛素增敏剂和利司那肽治疗适应证；⑤患者自愿参与本次研究。排除标准：①其他类型糖尿病者，如1型糖尿病或特殊类型糖尿病；②中度或重度认知功能障碍者；③合并明显心脑血管疾病、肝肾功能损害、恶性肿瘤等严重并发症者；④患者认知障碍是由颅脑外伤、脑血管意外、中枢神经系统脱髓鞘及脑梗死等原因造成；⑤患者入组前半年内服用过镇静、抗抑郁和糖皮质激素等影响认知功能药物；⑥无法接受随访或无法完成研究过程者。两组一般资料无统计学差异(P>0.05)。见表1。本研究经医院伦理委员会批准。

表1两组一般资料比较

1.2治疗方法

所有患者给予常规治疗干预。通过引导患者合理饮食控制、适量运动和药物治疗以控制血糖。控制血糖药物包括皮下注射门冬胰岛素30(生产厂家：甘李药业股份有限公司；生产批号：S20200024;规格：3 ml∶300单位)。对照组采用利司那肽治疗。每天早餐前1 h内给予患者利司那肽(生产批号：HJ20170370;规格：10μg剂量注射笔)皮下注射，首次给药10μg/次、1次/d,持续2 w。从第15天开始，药量调整为20μg/次、1次/d。共持续治疗12 w。治疗组采用胰岛素增敏剂联合利司那肽治疗。给予罗格列酮片(生产厂家：上海上药中西制药有限公司；生产批号：H20041537;规格：4 mg)口服，4 mg/次，1次/d。持续治疗12 w。

1.3观察指标

(1)治疗前后，记录所有患者2 h PBG、FBG、糖化血红蛋白(HbA1c)及体质量指数(BMI)。(2)采集患者晨起空腹外周血3.0 ml,经离心处理后获得血清，后利用生化分析仪检测胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、内皮素(ET)-1、白细胞介素(IL)-6、IL-1β和胃促生长素(ghrelin)浓度。(3)治疗前后采用美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)神经功能缺损评分[9]和简易精神状态评价(MMSE)量表[10]评估所有患者认知功能。NIHSS量表共11项评估项目(包括意识程度、遵循指令能力、眼球运动、上肢运动功能、感觉功能等),每项分3～5个等级，总分42分，分值越高表示受测者认知能力越差。MMSE最终得分与患者痴呆程度呈反比，21分以上为轻度痴呆，随着分数降低，其认知功能越低。(4)记录两组不良反应发生情况。

1.4统计学分析

采用SPSS20.0软件进行χ2、t检验。

2、结果

2.1两组疗效相关指标对比

治疗前，两组FBG、2 h PBG、血清HbA1c及BMI差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组均下降，且治疗组均低于对照组，差异显著(P<0.05,P<0.001)。见表2。

表2两组治疗前后血糖、胰岛素及BMI水平比较

2.2两组认知能力比较

治疗前，两组NIHSS、MMSE得分差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组NIHSS得分降低，MMSE升高；且与对照组相比，治疗组MMSE较高、NIHSS偏低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.3两组血管炎症比较

治疗前，两组IL-1β、IL-6和ET-1水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组均下降，且治疗组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

2.4两组外周血ghrelin浓度变化比较

治疗前，治疗组与对照组血清ghrelin浓度[(21.05±1.94)、(22.00±3.14)pg/ml]无统计学差异(t=1.870,P=0.064)。治疗后，两组显著降低(P<0.05),且对照组[(18.36±1.25)pg/ml]高于治疗组[(16.22±0.74)pg/ml],差异显著(t=10.698,P=0.222)。

2.5安全性分析

治疗组治疗期间1例轻度局部过敏、2例轻度水肿，不良反应总发生率为5.77%(3/52);对照组无不良反应出现。两组不良反应总发生率无统计学差异(χ2=1.491,P=0.222)。

表3两组治疗前后认知能力比较

表4两组血管炎症指标比较

3、讨论

本研究结果提示，胰岛素增敏剂联合治疗可进一步提高控糖效果。罗格列酮片是一种选择性的过氧化氢酶受体激动剂，以往研究表明，此类胰岛素增敏剂相较于常规降糖药物几乎不具有副作用，且具有更为显著的降糖作用[11]。罗格列酮可增加周围组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗，这有助于改善糖尿病患者高血糖状况[12]。而常规降糖药物利司那肽是胰高血糖素样肽1受体激动剂，是通过延长胃排空速率、抑制胰升糖素分泌以控制机体的血糖水平[13]。但仅采用利司那肽控糖形式单一，因此联合治疗下控糖效果更佳。同时需要注意治疗期间需要检测患者血糖变化，及时调整药量，避免出现低血糖症状。

T2DM患者因长期处于高血糖、血糖波动状态，其血管内蛋白非酶糖化、氧自由基生成等生理过程会诱发前列环素、内皮舒张因子分泌，如此可造成、加重血管功能损伤，进一步导致MCI。改善T2DM合并MCI患者的认知功能对于提高其就医意愿、生活质量具有重要意义。朱平等[14]研究表明，利司那肽相对有效的控糖效用可降低其神经阻滞周围微血管代谢性消耗，可显著降低其外周血β-淀粉样蛋白-42、中枢神经特异性蛋白表达水平，从而可改善患者认知功能。本研究结果证实，利司那肽对认知功能的改善作用。此外还有研究表明[15],罗格列酮的抗氧化作用可减轻胰岛持续高血糖引起的氧化应激反应，从而起到神经保护作用，如保护记忆和学习功能。本研究结果还说明罗格列酮辅助利司那肽治疗可进一步改善患者认知功能。Ghrelin可通过多分子途径影响学习和记忆能力，其血清表达浓度可反映患者认知功能[16]。本研究结果说明，联合治疗方案对认知功能的有效性。Wang等[17]研究指出，罗格列酮可改善MCI、阿尔茨海默病患者认知功能，本研究结果与其相似。研究表明[18],罗格列酮对实验动物的记忆力和学习能力有一定保护作用证实。

此外，炎症小体失衡、血管内皮功能障碍在T2DM的发展中具有重要作用。本研究结果证实胰岛素增敏剂联合利司那肽治疗还可进一步改善机体炎症反应、血管内皮功能，且具有一定安全性。

综上，胰岛素增敏剂联合利司那肽可有效控制T2DM血糖，改善其认知水平，对认知水平的改善作用可能与其可降低血清ghrelin表达有关；同时，联合治疗还可改善患者血管炎症。

参考文献:

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3刘庆涛,裴元元,李沙沙,等.老年2型糖尿病患者认知障碍与人体成分相关性的研究[J].中国糖尿病杂志,2023;31(2):124-7.

6杨文英.基于基础胰岛素的降糖方案在中国2型糖尿病人群治疗策略的创新探索[J].中国糖尿病杂志,2022;30(9):715-20.

7中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2017年版)[J].中华糖尿病杂志,2018;10(1):4-67.

9中华神经外科学会.脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准(1995)[J].中华神经科杂志,1996;29(6):381-3.

11杨巧玲,符璐,石雨,等.罗格列酮对脂多糖诱导小鼠急性肾损伤肾小管上皮细胞铁死亡的抑制作用及其机制[J].吉林大学学报(医学版),2023;49(2):351-9.

12张笑梦,焦安惠,王玉琪,等.添加罗格列酮对小鼠卵母细胞氧化还原稳态的影响[J].中国畜牧兽医,2023;50(5):1818-27.

13董士超,王靖宇.基于openFDA数据库的胰高血糖素样肽1受体激动剂不良反应信号挖掘与分析[J].中国药房,2022;33(12):1485-91.