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暴发性心肌炎临床研究新进展

2020-11-21 499 上传者：管理员

摘要：暴发性心肌炎(FM)是少见的临床综合征,其病因谱广、跨度大,临床表现各异,起病急骤、进展迅速,短时间内出现严重血流动力学障碍、恶性心律失常、心源性休克或多器官功能衰竭,早期病死率高,预后差。本文就FM临床研究新进展进行综述。

关键词：
心血管
暴发性心肌炎
治疗
血流动力学
诊断
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急性心肌炎分为暴发性心肌炎和非暴发性心肌炎。FM以突发、严重的心肌局限或弥漫性炎症损伤为特征,迅速出现难以纠正的血流动力学障碍,常致心源性休克、恶性心律失常和(或)多器官功能衰竭[1]。文献报道住院心肌炎患者中约30%诊断为FM[2]。FM好发于中青年,起病急,进展快,早期病死率高达50%[3]。本文就FM临床研究新进展进行综述。

1、FM的病因及发病机制

FM病因谱广、跨度大,主要包括感染、自身免疫系统疾病、毒素及药物毒性等。病毒感染是最主要的病因,以肠道病毒(包括柯萨奇B组病毒)、腺病毒、人类疱疹病毒、细小病毒B19(parvovirusB19,PVB19)较常见[4,5]。病毒通过直接侵袭心肌细胞并在细胞内复制,引起心肌损伤、坏死;同时病毒感染后激活体内免疫系统,炎性细胞浸润,释放出大量细胞因子和炎性递质,引起“细胞因子炎症风暴”,导致心肌炎性水肿、损伤,也可引起全身多器官功能障碍[6,7]。

近年来,免疫检查点抑制剂相关心肌损害逐渐引起人们的重视。研究表明,ICIs相关心肌炎的患病率约为1.14%,平均在使用ICIs后的34d发生[8]。对101例ICIs相关严重心肌炎患者的分析表明,病死率高达46%;单用程序性细胞死亡蛋白-1(programmedcelldeath1,PD-1)抑制剂者,病死率为36%[9];接受PD-1抑制剂联合细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(cytotoxicT-lymphocyteantigen-4,CTLA-4)抑制剂治疗的患者,心肌炎更重,病死率更高(67%)。目前对于ICIs相关心肌炎的发病机制尚不十分明确。通过动物模型发现,CTLA-4和PD-1可以保护心肌免受应激后免疫介导的损伤,程序性细胞死亡蛋白-1配体(programmedcelldeathligand1,PDL-1)的上调对于限制免疫介导的心肌损伤具有重要意义。因此,ICIs与效应T细胞结合后,在恢复抗肿瘤细胞活性的同时,也抑制了免疫检查点对心肌的保护作用,从而促进效应T细胞驱动的免疫炎症[10,11]。

2、FM临床特征及早期识别

FM最常见的临床表现为迅速进展的严重心力衰竭、血流动力学不稳定和心源性休克[12]。患者常有病毒感染相关前驱症状。

外周血心肌损伤标记物(血清肌钙蛋白I/T)、心力衰竭标记物[B型利钠肽(BNP)或N末端B型利钠肽前体(NT-proBNP)]常升高。炎性指标如白细胞计数、C反应蛋白可能升高,但缺乏敏感性和特异性。因心输出量下降致多器官功能衰竭的指标(如肌酐和转氨酶)随病情演变而变化[12]。

超声心动图(transthoracicechocardiography,TTE)对于FM的诊断和评估具有重要意义。FM患者TTE常表现为双心室功能障碍、左室舒张末期内径正常或轻度增大、室间隔因心肌炎性水肿增厚、心包积液,最初局灶性的炎症反应导致节段性室壁运动异常[13]。对于FM患者,必要时可反复多次行TTE动态观察。

心电图异常多表现为窦性心动过速、非特异性的ST段改变、ST-T改变或传导异常。心脏磁共振(cardiacmagneticresonance,CMR)作为一种非侵入性影像技术,可以发现心肌炎症、水肿、坏死及纤维化[14,15],对于FM急性期,CMR是鉴别心肌缺血和心肌炎的重要无创手段。

心肌炎的临床表现各异,易漏诊、误诊。根据欧洲心脏病学会心肌病和心包疾病工作组的研究,当患者出现急性起病的胸痛、心律失常和心力衰竭,且不能用非炎症性心肌病或冠心病等其他疾病解释时,应考虑心肌炎[7]。

心内膜心肌活检目前仍是诊断FM的客观证据,EMB应在发病的早期进行,并应检查多个部位标本以提高诊断的准确性[12]。除了在确诊中起关键作用外,EMB可以明确具体的组织学类型,对于FM的诊断、治疗及预后有重要意义[16]。常见的病理类型有淋巴细胞性心肌炎、巨细胞性心肌炎、坏死性嗜酸细胞性心肌炎[17]。Ammirati等[18]对163例FM患者EMB结果研究发现,LM是FM中最常见的经EMB证实的心肌炎(占73.6%),GCM占14.7%,NEM占11.7%。

3、FM诊断标准的更新

FM不是一种病因性疾病,而是急性心肌炎的一种特殊临床状态。随着临床研究的开展,FM的临床诊断标准不断更新。1991年Lieberman等[19]首先描述了FM诊断标准:有明确首发心脏症状;首次EMB发现多病灶活动性心肌炎;完全康复或死亡;组织学心肌炎完全消除;免疫抑制治疗不获益。2013年Ginsberg等[20]提出FM诊断标准:发病前1～2周有明显前驱症状;心功能Ⅳ级的心力衰竭症状;低血压需强心剂和升压药维持;需要MCS血流动力学支持。2017年Ammirati等[2]进一步更新FM诊断标准:急性起病(自首发症状起病史少于2～4周);由于心源性休克或心律失常,导致血流动力学不稳,甚至猝死;需要血流动力学支持,强心剂和(或)MCS;组织学检查无论炎性浸润的类型如何,均为多病灶活动性心肌炎。

2017年提出的FM临床诊断标准更符合临床实际,有如下解读:①明确病史1个月内,因为除了部分患者急性起病即是FM,还有部分患者起病是NFM,但由于一些因素影响,快速进展为FM,这部分患者有可能病史超过2周,这样避免漏诊。既体现FM的急性起病,也体现快速进展的临床过程特点。②强调血流动力学不稳定的原因,既可能是严重炎症损伤心肌结构致心脏泵功能衰竭,也可能是严重炎症损伤传导系统或心肌电活动导致心电不稳引起。这样避免以心电不稳表现为主的FM患者漏诊。③强调MCS对于维持血流动力学稳定的重要性。

4、FM主要治疗措施

2019年汪道文教授团队报道的一项多中心研究表明[21],尽早采取包括机械生命支持、免疫调节治疗、抗病毒治疗(尤其是神经氨酸酶抑制剂)为主的“以生命支持为依托的综合救治方案”(lifesupport-basedcomprehensivetreatmentregimen,LSBCTR)可将FM患者住院病死率降至5%以下。

4.1机械循环支持治疗

循环支持对FM难治性低心排血量患者最为重要。主动脉内球囊反搏(intra-aorticballoonpump,IABP)是使用最广泛的机械循环辅助治疗,其通过减少心脏后负荷、降低心肌耗氧量来改善血流动力学不稳定。Maejima等[22]报道8例单独使用IABP的FM患者,6例(75%)患者存活,且随访1.4～5.9年,患者预后良好,心功能均为Ⅰ级。Ammirati等[18]报道的165例存活FM患者中,91例(55%)患者使用IABP治疗3～11d,平均6d,其中单独使用IABP者30例(18.1%)。汪道文教授团队的研究显示[21],与传统治疗相比,包括IABP在内的LSBCTR组患者病死率明显下降(3.7%∶46.6%;OR0.01;95%CI0.00～0.05;P<0.001)。且在使用IABP后血管活性药的使用剂量和时间大大减少,避免长期使用加重组织缺氧、增加心脏负担[23]。

当使用IABP仍不能维持足够心输出量时,可考虑使用或连用体外膜氧合器(extracorporealmembraneoxygenation,ECMO)。2005年Asaumi等[24]报道日本1996～2001年使用va-ECMO的14例FM患者,发现va-ECMO可以显著提高FM患者的存活率,71%的住院患者存活。Nakamura等[25]报道22例使用ECMO治疗的FM患者,存活率为59%(13/22),病死率为41%(9/22),且存活组患者ECMO相关并发症的发生率也更低。来自体外生命支持组织(extracorporeallifesupportorganization,ELSO)发表的数据显示,FM患者va-ECMO的脱机率根据心功能恢复程度从66%到100%不等,存活出院率从56%到87.5%不等[26,27]。汪道文教授团队[21]的报道显示,20例联合应用IABP和ECMO的FM患者血压可恢复到95～100/70mmHg,可以提供足够的循环支持,所有患者在3～5d后恢复血流动力学稳定。

4.2免疫调节治疗

免疫抑制剂是NEM、GCM以及自身免疫系统相关的FM治疗的基石[28,29]。目前,对于LM使用免疫抑制剂治疗尚无统一的标准,且其疗效仍有争议[30]。汪道文教授团队[21]的前期研究表明,适当剂量的糖皮质激素对柯萨奇B3病毒感染诱导的小鼠并不增加病毒复制,同时降低了小鼠体内的病毒滴度和病死率。对于ICIs相关心肌炎,应停止ICIs治疗,改大剂量糖皮质激素(静脉注射甲泼尼龙1g/d,持续3d,随后口服泼尼松2mg·kg-1·d-1,再缓慢减量)治疗,对于对糖皮质激素无应答的患者,可考虑静脉使用丙种球蛋白联合他克莫司、吗替麦考酚酯等免疫抑制剂[1,10]。Zhang等[31]研究也发现,对于ICIs相关心肌炎,早期、大剂量(静脉注射甲泼尼龙1g/d)使用糖皮质激素有利于改善患者预后。

对于FM患者,免疫球蛋白通过被动免疫为机体提供抗体清除病毒,同时通过调节抗原提呈细胞及T辅助细胞功能,抑制机体异常细胞免疫激活,抑制细胞因子的产生,减轻心肌细胞的损伤。Goland等[32]对6例左室射血分数<30%的FM患者静脉使用大剂量丙种球蛋白(2g/kg)的研究发现,LVEF平均值从治疗前的(21.7±7.5)%提高到治疗后的(50.3±8.6)%,平均随访13.2个月后,患者平均LVEF仍有(53.0±6.0)%。

4.3神经氨酸酶抑制剂

Zhang等[33]研究表明,从损伤心肌中释放的神经氨酸酶-1增加血浆中乙酰神经氨酸水平,加重心肌损伤,因此神经氨酸酶抑制剂(如奥司他韦)可减轻心肌受损。汪道文教授团队的研究中,同样发现奥司他韦显著促进了LSBCTR的疗效[21]。

5、FM预后评价

2017年Ammirati等[2]对55例FM和132例NFM的研究表明,FM住院病死率较NFM明显升高(25.5%∶0.0%,P<0.0001)。2019年Ammirati等[18]再次发表的一项国际多中心注册研究,共纳入220例经组织学证明的FM(165例)和急性NFM(55例)患者,研究以入院60d内出现心源性猝死或需要心脏移植为主要终点,并进行长期随访,结果显示:①FM组在入院60d(28.0%∶1.8%,P=0.0001)、7年随访(47.7%∶10.4%,P<0.0001)内发生主要终点事件的比例均明显高于NFM组;②针对病理亚型分析发现,LM型患者的年龄明显低于GCM和NEM型患者,GCM型患者发生心脏骤停、持续性室性心动过速、心房颤动以及肌酐升高的比例明显高于其他亚型,预后更差。

参考文献：

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