鸢尾素与心血管疾病的研究进展

2023-08-26 228 上传者：管理员

摘要：鸢尾素是一种调节能量代谢的肌细胞因子及脂肪因子，其表达主要受运动调节。大量研究表明，鸢尾素不仅参与调节代谢稳态而且在心血管疾病(CVD)中具积极作用，如抗动脉粥样硬化、抗心肌缺血、抗缺血再灌注损伤、抑制心肌肥厚及纤维化等。本文就鸢尾素在CVD尤其是冠心病中的作用机制的研究进展作一综述。

关键词：
冠心病
心血管疾病
激活物因子
能量代谢
鸢尾素
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鸢尾素于2012年首次被发现，早期研究表明鸢尾素在机体接受运动刺激后由骨骼肌分泌，可增加能量消耗和调节糖脂代谢，近年来不断有研究发现鸢尾素具有重要的心血管保护作用。

1、鸢尾素概述

鸢尾素发现于过表达转录辅因子过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活物因子1α(PGC-1α)的转基因小鼠中，PGC-1α刺激跨膜蛋白Ⅲ型纤连蛋白域蛋白5(FNDC5)表达，FNDC5裂解产生鸢尾素，后者通过激活p38丝分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)和细胞外信号调节激酶(ERK)途径上调解偶联蛋白-1(UCP1)进而诱导脂肪组织褐变增加能量消耗。鸢尾素主要由骨骼肌细胞分泌，通常以β-片式同二聚体的形式存在，可与细胞膜表面的整联蛋白尤其αVβ5异二聚体结合发挥成骨及脂肪产热作用[1],运动是刺激鸢尾素生成的重要因素[2]。

2、鸢尾素与糖脂代谢

在糖脂代谢紊乱早期，鸢尾素水平往往代偿性升高以降低血糖及血脂，但是疾病状态下鸢尾素水平常降低。近期有研究表明特定的饮食方式可调节代谢综合征患者的鸢尾素水平[3]。

2.1血糖

鸢尾素可作用于多种靶细胞调节葡萄糖稳态。脂肪组织中，鸢尾素可激活一磷酸腺苷蛋白激酶(AMPK)抑制巨噬细胞极化从而减轻脂肪组织炎症和胰岛素抵抗[4]。骨骼肌细胞中，鸢尾素可以通过AMPK[5]和p38MAPK[6]通路上调细胞葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)表达从而增加葡萄糖的摄取及利用。肝细胞中，鸢尾素通过AMPK-磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)-蛋白激酶B(Akt)途径抑制糖异生和促进糖原合成[7]。鸢尾素还可通过ERK/p38MAPK信号通路促进胰腺β细胞增殖[8]。

2.2血脂

动物及细胞实验发现，鸢尾素可通过AMPK-胆固醇调节元件结合蛋白质-2(SREBP2)信号轴抑制肝脏胆固醇合成[9],也可通过上调肝、肠细胞三磷酸腺苷结合转运蛋白G5/G8(ABCG5/G8)的表达增加胆汁胆固醇转运和粪便胆固醇排出[10],从而降低肥胖或糖尿病小鼠的甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。

3、鸢尾素与冠心病

冠心病患者的循环鸢尾素水平比健康对照组显著降低，且与冠状动脉狭窄程度呈正相关。鸢尾素不仅可以通过调节糖脂代谢改善内皮功能，还可通过以下机制抑制冠心病进程。

3.1抗动脉粥样硬化

3.1.1血管内皮细胞：

近年来发现鸢尾素可通过上调微小RNA-126-5p的表达，减轻高糖引起的内皮细胞损伤[11];也可通过抑制活性氧(ROS)-p38MAPK-核因子(NF)-κB通路[12]或通过激活Akt-哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)-核因子E2相关因子2(Nrf2)通路[13]减弱氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL),诱导血管炎症及内皮细胞凋亡；还可抑制ROS-NOD样受体热蛋白结构区域3(NLRP3)炎性小体活化，减轻晚期糖基化终末产物(AGEs)诱导的血管炎症[14]。另外鸢尾素可减轻脂多糖(LPS)诱导微血管渗漏[15]。

在上述研究的动物体内实验中，鸢尾素治疗可显著抑制载脂蛋白E缺陷小鼠颈动脉部分结扎模型的颈动脉内膜形成、斑块脂质沉积、巨噬细胞聚集以及炎症基因的表达[11,13,14]。

3.1.2巨噬细胞：

鸢尾素通过抑制内质网调节激酶(PERK)-真核起始因子2α(eIF2α)-C/EBP同源转录因子(CHOP)和激活作用转录因子(ATF6)-CHOP等内质网应激通路减轻ox-LDL诱导的巨噬细胞凋亡[16],通过抑制MAPK-Toll样受体(TLR4)-髓样分化因子(MyD88)-NF-κB通路下调LPS刺激的巨噬细胞炎性因子的表达[17]。

3.1.3血管平滑肌细胞：

鸢尾素通过激活信号转导子与转录激活子3(STAT3)阻止人血小板衍生生长因子BB(PDGF-BB)诱导的血管平滑肌细胞向增殖合成表型转化[18],也通过激活AMPK-沉默调节因子2相关酶(SIRT)1信号通路减轻血管紧张素II(AngⅡ)引起的血管平滑肌细胞表型转化[19],还通过抑制NF-κB p65-NLRP3通路抑制ox-LDL诱导的平滑肌细胞泡沫化[20]。

3.1.4心肌细胞：

鸢尾素可通过激活Akt信号通路对抗缺氧及脂毒性诱导的心肌细胞凋亡[21],但最近有研究发现，在体外缺氧条件下过量的鸢尾素增加了心肌细胞凋亡[22]。可见鸢尾素的抗心肌缺血作用有严格的浓度要求。

3.2抗缺血再灌注损伤

鸢尾素可通过激活p38MAPK-超氧化物歧化酶1(SOD1)通路[23]或通过激活AMPK通路[24]改善线粒体功能进而减轻缺氧复氧诱导的心肌细胞损伤以及缩小缺血再灌注的心肌梗死面积。

前期的研究表明：对于行急诊经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者，远程缺血预处理(RIPC)可提高再灌注后鸢尾素水平，较高鸢尾素水平与梗死面积减小和左心室收缩功能增加相关，说明鸢尾素介导了RIPC的抗缺血再灌注损伤作用。

3.3心肌梗死后修复

鸢尾素通过激活ERK信号通路促进血管生成缩小心肌梗死面积改善心脏功能[25]。鸢尾素还能提高心脏祖细胞和骨髓间充质干细胞移植入心肌梗死区的存活率，强化修复作用[26,27]。

4、鸢尾素的其他心肌保护作用

鸢尾素可改善高糖诱导的心肌细胞损伤[28]和心脏纤维化[29],可减轻AngⅡ诱导心肌肥厚和纤维化[30,31,32],可减轻肥胖引起的心肌肥大[33],可纠正LPS诱导的脓毒性心功能障碍[34],可减轻阿霉素所致的心脏毒性[35]。

综上所述，鸢尾素很可能通过与整联蛋白结合改善高糖或AGEs或ox-LDL或LPS引起的内皮细胞损伤，也可抑制巨噬细胞功能发挥抗炎抗氧化特性，还可抑制血管平滑肌细胞表型转化和泡沫化，在抗缺血再灌注损伤和心肌梗死区修复等方面也有治疗作用，因此有理由认为鸢尾素具有积极的抗动脉粥样硬化作用。未来研究者们应积极探索疾病状态下鸢尾素水平降低的机制，在冠心病领域可探究鸢尾素对巨噬细胞泡沫化的影响及机制，而且如何将细胞和动物模型中的鸢尾素效应及信号传导机制在人类身上证实是即将面临的重大考验。

文章来源:徐润秋,刘琦,侯静波.鸢尾素与心血管疾病的研究进展[J].心血管康复医学杂志,2023,32(04):412-414.