血液恶性肿瘤是由造血干/祖细胞过度增殖、分化受阻、凋亡不足而引起的异质性疾病，其发生机制包括基因突变、基因融合以及表观遗传途径和涉及细胞增殖、分化和凋亡的各种信号通路的异常调节。近年来，许多关于血液系统恶性肿瘤发病机制的研究都集中在表观遗传调控紊乱上[1]。组蛋白(去)乙酰化导致的染色质结构改变可能导致基因转录减少或增加，从而改变基因表达水平，HDAC是一种重要的表观遗传调节因子，它可通过逆转组蛋白乙酰化状态，直接参与基因表达的表观遗传调控和细胞活性控制[2]。根据细胞定位、功能和序列同源性，HDAC被分为四类：I类(HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8);II类，进一步分为IIa类(HDAC4、5、7和9)以及包含HDAC6和10的IIb类；Ⅲ类(NAD依赖的蛋白去乙酰化酶sirtuin1-7)以及IV类(HDAC11)[3,4]。

调节HDAC的活性可以纠正细胞增殖、迁移、血管生成等生物过程中的异常。目前，靶向HDAC来改变基因表达已成为治疗血液系统恶性肿瘤的一种新的选择[5,6]。美国食品药品监督管理局已经批准了四种HDAC抑制剂，伏立诺他(Vorinostat)是2006年被批准的第一个用于皮肤T细胞淋巴瘤(cutaneous T-cell lymphoma, CTCL)的HDAC抑制剂[7]。罗米地辛(Romidepsin)分别于2009年和2011年被批准用于CTCL和PTCL[8,9]。随后，帕比司他(Panobinostat)被批准用于多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM),贝利司他(Belinostat)被批准用于治疗PTCL[10,11]。但这些药物尚未在中国上市。

西达本胺(CS055/HBI-8000)是一种由中国首次设计并制造的口服选择性HDAC抑制剂，可选择性地抑制HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC10,并于2014年，西达本胺单药或与现有疗法联合使用被中国食品药品监督管理局批准为R/R PTCL的二线治疗方案。2021年，它还在日本被批准用于治疗PTCL[12,13]。近年来的临床前研究表明，西达本胺影响信号通路、细胞增殖、细胞凋亡和细胞周期的调控，在体内外对癌细胞均有较好的抑制作用，支持西达本胺可作为一种很有前景的抗癌药物。在临床研究中，西达本胺在急性白血病、MM等血液恶性肿瘤的治疗中也取得了较大进展[14,15]。故本文就西达本胺在血液恶性肿瘤中的多种应用进行综述。

1、非霍奇金淋巴瘤

非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma, NHL)是一种起源于淋巴系统的血液恶性疾病，分为B细胞淋巴瘤和自然杀伤/T细胞淋巴瘤(natural killer/T-cell lymphoma, NKTL)。在中国NHL病例中，PTCL占25%～30%,一项纳入79例R/R PTCL患者的II期单臂研究，采用口服30 mg、每周两次的西达本胺单药治疗，总有效率(overall response rate, ORR)为28%,最常见的不良事件是1级或2级，表明了西达本胺单药治疗的疗效和安全性，基于该结果，西达本胺在我国获批用于R/R PTCL[13]。一项研究纳入了186个研究中心的548例R/R PTCL患者，西达本胺联合治疗的患者ORR及完全缓解(complete remission, CR)明显高于单药治疗，所有患者的中位总生存期(overall survival, OS)为15.1个月，单药和联合治疗的患者中位OS分别为433天和463天[16]。这说明，对比单药，西达本胺联合化疗对R/R PTCL效果更显著。此外，在未经治疗的初诊PTCL中，西达本胺联合化疗也显示出了令人振奋的结果。在ZHANG W等[17]的一项前瞻性、多中心Ib/2期研究中，西达本胺联合CHOEP(环磷酰胺、蒽环类、长春新碱、泼尼松、依托泊苷)治疗初诊PTCL,ORR为60.2%(68/113),CR为40.7%(46/113),且患者耐受性良好，观察到的不良事件可控。另一项研究也表明，对比单纯化疗，西达本胺联合化疗改善了初诊PTCL患者的无进展生存期[18]。血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤是一种常见的PTCL,预后不良，缺乏有效的一线治疗方法，一项多中心II期试验在该类患者中应用西达本胺联合泼尼松、依托泊苷和沙利度胺共8个周期后，ORR为90.2%,CR为54.9%,说明该方案是一种有效、可耐受和经济的选择[19]。

B细胞淋巴瘤占NHL的90%,在B细胞NHL中的各项临床前研究表明，西达本胺能够通过各种表观遗传学和非遗传学修饰来限制肿瘤细胞的生长、增殖和存活，并促进B细胞NHL的细胞凋亡和自噬，具有良好的抗肿瘤作用[20]。弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)是成熟B细胞淋巴瘤最常见的亚型，老年DLBCL患者临床疗效不佳，对强化化疗不耐受。多项研究表明，在老年初诊或R/R DLBCL患者中，西达本胺联合化疗的治疗效果优于单药。CREBBP缺乏的DLBCL患者对于西达本胺的治疗更敏感，因此，CREBBP可以被认为是DLBCL患者接受西达本胺治疗的潜在生物标志物[21,22]。除此之外，西达本胺联合靶向治疗也有报道，CD20表达缺失/下调可能导致利妥昔单抗治疗DLBCL失败，西达本胺可显著增加DLBCL细胞系中的CD20表达，一例R/R DLBCL患者在3个周期的西达本胺和利妥昔单抗联合治疗后达到CR[23]。但是，想要在B细胞NHL患者中使用西达本胺，仍需要更多的研究。

NKTL是一种罕见的侵袭性、异质性NHL,预后不良，治疗选择有限，目前迫切需要开发新型治疗NKTL的靶点。CHEN J等[24]最新研究表明，西达本胺对R/R NKTL患者有效，抑制JAK-STAT活性可以通过将染色质从耐药状态重新编程为敏感状态来克服西达本胺的耐药性，西达本胺和JAK-STAT抑制剂在体外和体内具有协同抗肿瘤作用，说明西达本胺与JAK-STAT抑制剂联合使用可以成为NKTL患者新的靶向治疗方法。SONG W等[25]研究表明西达本胺与依托泊苷可协同抑制NKTL的肿瘤细胞增殖并诱导凋亡，同样为治疗NKTL提供了可能的新方向。

自体造血干细胞移植在NHL治疗中不可或缺。一项II期临床试验评估了105例在自体外周干细胞移植后的高危、R/R淋巴瘤患者：60例B细胞NHL,45例NKTL,该研究中西达本胺与克拉屈滨、吉西他滨和白消安一起作为自体移植的预处理治疗，在中位随访35.4个月时，80.6%的患者没有肿瘤进展，OS高达86.1%。表明该方案可有效防止移植后复发，并提高淋巴瘤患者OS[26]。与该结果相符，ZENG Q等[27]II期临床试验同样采用该方案用于T细胞淋巴瘤自体造血干细胞移植前预处理，结果说明该方案有效且耐受性良好，可改善侵袭性T细胞淋巴瘤患者的预后。

因此，上述结果表明了西达本胺单药或联合治疗在各亚型NHL中的良好疗效，以及在自体造血干细胞移植预处理治疗中加入西达本胺可能是一种有效的新型治疗选择，但仍需要更多临床前研究及更大样本量的随机对照临床试验来验证其疗效及安全性。

2、急性髓系白血病

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)是一种异质性克隆性髓系肿瘤。西达本胺在AML细胞系水平表现出具有时间和剂量依赖性的抗增殖能力，并诱导G0/G1期细胞周期阻滞和细胞凋亡，其可能的机制在于西达本胺上调SOCS3及下调JAK2/STAT3的表达，并且，西达本胺抑制STAT3下游基因，包括c-Myc、Bcl-xL和Mcl-1,这些基因参与细胞周期进展和抗凋亡[28]。线粒体氧化磷酸化水平高的AML患者预后不良，WANG JD等[29]研究提出，在AML细胞中，西达本胺可破坏线粒体氧化磷酸化，并根除白血病细胞。这些理论为西达本胺用于AML治疗奠定了基础。除此之外，西达本胺联合其他药物用于AML也有许多令人振奋的结果。ABT199(Venetoclax)是一种选择性Bcl2抑制剂，其联合治疗已被批准用于治疗不符合强化化疗条件的初诊AML患者，CHEN K等[30]研究中表明西达本胺通过DNA双链断裂和改变抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白的失衡(例如，Mcl-1和Bcl-xL下调以及Bim上调)来增强ABT-199的抗AML活性，说明两者组合在AML治疗中具有很高的治疗潜力。达沙替尼是一种酪氨酸激酶的多靶点抑制剂，最新研究中，达沙替尼与西达本胺的协同作用增强了西达本胺对HDAC的抑制活性，两者联合对AML细胞系具有协同抗肿瘤作用，因此，达沙替尼和西达本胺的联合治疗可能成为AML患者的一种有前景的治疗策略[31]。此外，也有研究表明，通过靶向AML细胞中的HDAC2/c-Myc/RCC1信号，西达本胺和克拉屈滨对细胞增殖停滞、凋亡和细胞周期停滞具有协同作用[32]。阿扎胞苷是一种去甲基化剂，可有效治疗AML,据报道，与单药对比，西达本胺与阿扎胞苷具有协同作用，可以抑制AML细胞系的增殖和诱导细胞凋亡[33]。因此，上述研究表明西达本胺单药或与其他药物联合使用可能是AML的有效治疗方法。

近年来，包含HDAC和DNA甲基转移酶抑制剂的表观遗传学治疗已成为AML的一项重大突破，地西他滨是一种DNA甲基转移酶抑制剂，体外研究表明，西达本胺联合地西他滨具有显著的协同抗白血病作用[34,35]。一项单臂1/2期研究调查了西达本胺、地西他滨、阿糖胞苷、阿柔比星和粒细胞集落刺激因子(CDCAG)在R/R AML患者中的联合应用效果，结果表明ORR为46.2%(43/93),CR为25.8%(24/93),CDCAG方案显示出良好的抗白血病活性及可接受的毒性[36]。根据这项研究，该方案被中国临床肿瘤学会2021年恶性血液病诊疗指南(ISBN9787117314411)推荐。在另一项针对R/R AML的II期试验中[37],采用双表观遗传方案：西达本胺、地西他滨、阿糖胞苷、伊达比星和粒细胞集落刺激因子(CDIAG)治疗AML的ORR为42.9%(15/32),中位OS为11.7个月，表明CDIAG方案对AML有较好的抗肿瘤效果。这两项研究均未显示严重的非血液学毒性。ZHANG B等[38]研究中采用西达本胺和地西他滨联合高三尖杉酯碱、阿糖胞苷和粒细胞集落刺激因子(HAG)用于7例TP53突变的AML患者，该方案的ORR为71.4%。 以上研究均说明了西达本胺联合治疗在AML中具有很好的前景。

西达本胺还可增加AML细胞对蒽环类药物的 敏感性，机制可能在于其抑制HDAC3-AKT-P21-CDK2信号通路，WANG H等[39]研究中，27例蒽环类耐药的R/R AML患者中有13例(48.1%)使用西达本胺联合基于蒽环类药物的方案获得了CR,表明以西达本胺和蒽环类药物为基础的联合方案是治疗R/R AML患者的一种有前途的治疗方案。西达本胺可抑制MLL重排AML中的HDAC1、HDAC2和HDAC3,一份病例报告显示，西达本胺联合低剂量CAG在治疗1例FLAG方案失败的MLL-AF9突变R/R AML患者中实现了分子缓解，表明西达本胺在治疗MLL-AF9突变R/R AML患者中同样具有良好前景[40]。

3、急性淋巴细胞白血病

T细胞急性淋巴细胞白血病(T-cell acute lymphoblastic leukemia, T-ALL)是一种异质性高，预后差的血液恶性肿瘤，超过60%的T-ALL患者携带NOTCH1基因突变，导致下游靶基因的异常表达和各种信号通路的异常激活。有报道称西达本胺通过下调细胞内形式的NOTCH1和MYC的水平来抑制NOTCH1-MYC信号轴，西达本胺对T-ALL细胞系和原代细胞具有抗肿瘤作用[41]。c-FLIPL是一种重要的抗凋亡蛋白，在T-ALL中高表达，CHI Z等[42]研究表明，西达本胺通过下调Jurkat和HUT-78细胞系中的c-FLIPL表达来诱导坏死性凋亡。一项应用西 达本胺联合化疗治疗R/R T-ALL的回顾性研究结果显示ORR为71%,高于单独化疗(P=0.037)[15]。最新的一项研究中，27例儿童T-ALL患者在化疗后维持治疗阶段或造血干细胞移植后接受了西达本胺联合治疗至少6个月，显示了良好的临床疗效及安全性[43]。这说明对于T-ALL患者，加入西达本胺的方案可能是一种新的治疗策略。

B细胞急性淋巴细胞白血病(B-cell acute lymphoblastic leukemia, B-ALL)的治疗目前已经有了很大的进步，儿童的存活率达90%,但成人B-ALL患者的5年总体存活率仅为30%～40%。ZHAO L等[44]的体内外实验证实，西达本胺通过抑制HDAC活性来抑制MYCN的表达，并增加DKK3的表达，从而抑制B-ALL细胞系的Wnt/β-catenin信号通路，并抑制细胞增殖。该发现表明，对于B-ALL患者，西达本胺可以单独使用或与其他化疗方案联合使用，从而为B-ALL的治疗提供了一种新的方法。但西达本胺在B-ALL中的研究较少，尚需进一步研究。

4、多发性骨髓瘤

MM约占血液系统恶性肿瘤的10%,它起源于骨髓浆细胞。多项研究表明，西达本胺可抑制MM细胞的增殖、侵袭和促进凋亡，并可诱导MM细胞的G0/G1期的细胞周期停滞，表明了西达本胺治疗MM的潜在用途[45,46,47]。有体外实验显示西达本胺可通过降低核因子κB的表达来抑制MM细胞的增殖[48]。西达本胺还被证明通过上调琥珀酸脱氢酶亚基A的表达抑制MM细胞的增殖和侵袭[49]。SUN Y等[50]在细胞系水平发现，西达本胺通过调节H3K27ac水平增加SDHA的转录而有效治疗MM。HE J等[51]通过体内外不同的模型实验表明，西达本胺不仅具有抗MM作用，而且具有骨保护作用，揭示了西达本胺对MM相关骨病的治疗作用。

硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂，已用于治疗MM。有报道称西达本胺与硼替佐米具有协同抗肿瘤作用，西达本胺通过抑制泛素化蛋白的自噬降解，增强了硼替佐米的抗MM作用[52]。HE Y等[53]研究也表明，西达本胺与硼替佐米联合使用可在体外和体内诱导MM细胞凋亡和G0/G1停滞，增加ROS依赖性DNA损伤并损害细胞周期。 在临床实践中，一例R/R MM患者成功地接受了西达本胺、硼替佐米和地塞米松的治疗，获得了非常好的部分缓解[54]。一例病例报告显示，西达本胺联合ABT199和地塞米松治疗R/R原发性浆细胞白血病获得了部分缓解[55]。以上研究有力地证明了西达本胺可用于治疗MM的潜在临床价值。

5、结论与展望

HDAC在染色质修饰、调节基因表达以及细胞周期分化和凋亡中具有重要作用，是最具代表性的表观遗传修饰物之一，靶向HDAC已成为血液系统恶性肿瘤的一种新的治疗选择。西达本胺是国际首个口服的HDAC亚型选择性抑制剂，2014年已在中国批准用于治疗R/R PTCL。本综述中表明，在多种血液恶性肿瘤中，西达本胺单药或与其他治疗联合使用均具有良好的抗肿瘤作用，尤其是西达本胺联合治疗可获得更高的缓解率和更长的生存期，但是，西达本胺单药或联合治疗的有效性和安全性仍需要更多临床前研究及更大样本量的随机对照临床试验来进行评估。

文章来源:张笑茜,王玉,吕成芳.HDAC抑制剂西达本胺在血液恶性肿瘤中的研究进展[J].现代肿瘤医学,2024,32(15):2903-2909.