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医保准入视角下罕见病用药经济价值评估的难点、方法与建议

2024-09-04 94 上传者：管理员

摘要：罕见病用药的经济价值评估在临床试验、经济学评价方法、标准及价值维度等方面存在着诸多不足，各国对此积极探索，比如基于自然史数据库构建对照臂、基于健康状态偏好测量健康状态效用、根据健康获益水平调整支付阈值、纳入更多价值维度。借鉴国外经验，我国可建立高质量和高效率的罕见病真实世界数据库，推动效用和偏好研究，引导罕见病单独阈值和多维价值研究，加快构建罕见病多层次医保体系，从而促进罕见病用药经济价值评估的高质量发展。

关键词：
临床试验
医保准入
孤儿药
经济价值
罕见病
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罕见病是一类患病率极低、患者总数较少的疾病统称。临床上，用于治疗、诊断、预防罕见病的药物称为孤儿药。由于罕见病患者人数少、药物研发周期长且成本高，在医保基金承受能力有限的前提下，如何评估孤儿药的经济价值以支撑合理的定价及报销，是目前亟待解决的问题。

近年来，我国一直致力于优化罕见病药品准入程序并及时将符合条件的孤儿药纳入医保目录。但由于孤儿药临床试验的特殊性，基于传统的随机对照临床试验（Randomized Controlled Trial,RCT）来开展价值评估十分困难，存在临床试验缺乏特异性指标与对照组、医保支付阈值尚不明确以及诸多额外价值尚未纳入考量等问题，影响了孤儿药完整价值的测算以及医保支付标准的确定。目前，已有文献对罕见病用药经济学评价的难点进行研究[1]，但侧重于参数方面，未提出可行的解决方案。本文从价值、方法、阈值等角度分析孤儿药经济价值评估的难点，基于国际经验提出解决方案和政策建议。

1、罕见病用药经济价值评估的难点

1.1临床试验缺乏对照组与特异性指标

(1）单臂试验居多且缺乏对照组。

罕见病患病群体规模较小，临床试验存在单臂试验居多、缺乏对照等问题。例如，美国食品药品监督管理局（FDA)2000—2022年共批准了170款药物，在获批所依据的关键性临床试验中，罕见病与非罕见病药物的单臂试验占比分别为44%和21%[2]，罕见病药物的单臂试验占比明显偏高。2012—2022年我国围绕40款孤儿药开展了164个平均样本量为52人的临床试验，其中80个临床试验为单臂试验（48.8%)[3]。

(2）缺乏特异性终点指标。

罕见病由于病因复杂且通常具有异质性，往往缺乏特异性指标。在这种情况下，由于疾病发病机制不同，选取普通疾病近似临床终点可能会导致长期获益与实际获益有所差异[4]。例如，大疱性表皮松解症（Epidermolysis Bullosa,EB）的临床试验往往采用糖尿病、下肢静脉溃疡研究所采用的“伤口闭合时间”指标[5]。然而，由于潜在分子缺陷会影响真皮表皮凝聚力，EB患者愈合的伤口会再次破裂[6]，进一步影响患者的生活质量。FDA也指出“伤口闭合时间”指标并不适用于EB患者[7]。

1.2效用测量方法及所能捕捉的价值有限

现有的效用测量方法主要包括直接测量法和间接测量法，数量有限且均存在一定局限性。例如，直接测量法是指使用某种工具直观得到患者效用值的方法，包括标准博弈法、离散选择试验等，对患者要求较高。罕见病群体多为幼儿或认知障碍患者，在实际中测量难度较大。

间接测量法中，通用量表法是基于普适性效用测量量表（如EQ-5D,SF-6D等）进行测定，将健康状态转化为健康效用值，缺点是对重要维度不敏感，无法捕捉患者的全部情况；针对某种疾病开发的疾病特异性量表测出的效用值灵敏度更高，但数量较少且主要是针对非罕见病研发的，在罕见病领域的适用度不高；映射法是指通过非效用量表对普适性效用量表进行映射，通过建立效用值转换模型来预测效用值，局限性在于无法招募足够的样本来进行回归分析，且得到的模型针对性较强，不利于外推。

1.3医保支付阈值尚不明确

(1）孤儿药是否需要特殊支付阈值存在争议。

若采用常见药物的支付阈值来评估价格昂贵的孤儿药，较难得到具有经济性的结论，也无法体现其特殊价值。因此，不少国家对孤儿药实行豁免或仅在特定情况下使用传统的评价标准，例如对能够提供额外治疗价值的孤儿药，比利时不再要求提供药物经济学评价证据[8]；对预估营业额不足5 000万欧元的孤儿药，德国仅要求根据关键临床试验进行效益评估[9]。此外，也有部分国家（如奥地利、保加利亚）表示需要对孤儿药进行成本效果分析，但对阈值的设立采取灵活的态度[8]。

(2）孤儿药支付阈值的设立缺乏实证证据。

荷兰根据疾病的严重程度对孤儿药的支付阈值进行调整[10]：采用比例差值（Proportional Shortfall,PS）法计算疾病严重程度，即计算由于疾病而失去的质量调整生命年（Quality-Adjusted Life Years,QALY）与无病状态下预期QALY的比值。然而，与支付阈值相关的权重系数的设立缺乏实证证据（如社会偏好等），可能歧视了非罕见病药物，使罕见病患者享受了不公平的优待。

1.4孤儿药的额外价值尚未纳入考量

(1）“间接”价值未被考虑。

我国罕见病专家共识提出，应从全社会角度估算因家庭照护等产生的间接费用，进而分析罕见病治疗的公平性和经济性[11]。然而，目前罕见病领域基于照护者开发的测量工具有限，难以精准测量照护者负担[12]。此外，生产力损失涵盖了患者和照护者休假及非正式照护时间，如何测算因目标疾病而非合并症产生的非正式照护时间，也存在困难[13]。

(2）公平性“悖论”。

近年来，美国商业医疗保险对孤儿药的支出呈显著上升趋势：1995—2005年仅有7.3%的品牌药支出用于孤儿药，2006—2016年这一数字上升到20.6%[14]。在孤儿药数量和价格不断上升的同时，品牌药的支出构成也逐渐向拥有孤儿地位的产品转移，体现了社会对孤儿药准入的优待。

针对我国罕见病专家共识的文献综述结果显示，25篇文献中仅有3篇建议将公平性原则纳入孤儿药评价准则[15]。根据医保基金的效用原则，应尽可能追求整体利益的最大化。而对孤儿药赋予优先级意味着罕见病患者的获益更大，在一定程度上造成对非罕见病患者的不公平。

2、罕见病用药经济价值前沿评估方法探析

2.1基于自然史数据库构建对照臂

当研究内对照不充分或缺失时，为构建历史或平行对照而在研究外寻求的作为补充替代的对照组，称为合成对照臂（Synthetic Control Arm,SCA）或外对照/外对比（External Control/Comparator,EC)[16]，这种方法目前已在药物治疗、医疗器械等领域得到应用。然而，合成的外部对照存在一定局限性，由于患者情况和医疗条件不同，治疗方式、诊断标准与结局测量等协变量可能存在差异，导致最后纳入分析的数据质量难以保证。因此，应尽量完整清晰地记录疾病数据，以减少局限性带来的影响，并使用合适的统计学方法（如倾向性评分匹配法、贝叶斯动态借用法等）对试验证据进行整合分析。

2.2基于健康状态偏好测量健康状态效用

由于数据缺乏，几乎没有证据表明患者更偏好治疗方案的哪种治疗属性，而基于不同治疗属性形成的治疗方案会对患者的效用及生活质量产生影响，效用的差异也会进一步影响治疗方案的经济性及后续的治疗决策。对这种情况，可以针对性地构建虚拟情境，收集支持性证据，以完善不同健康状态情境的描述，再由一般人群或患者基于情境完成效用测量。这样，在帮助患者更好地理解自身疾病及其影响的同时，也能提升数据质量、减少治疗的不确定性。例如，在一项测量A型血友病患者对不同治疗方式偏好的研究中[17]，以罹患A型血友病的成年男性患者为研究对象，采用带有生存时间的离散选择实验（DCE-TTO），基于给药方法和频率、心理健康、慢性疼痛和年出血率等治疗属性，构建了24种不同治疗方式的虚拟情景，招募119名患者参加调研并明确其首选的治疗方法，进而量化治疗属性变化对患者健康效用的增量影响。该证据目前已被美国临床和经济学评价研究采纳，用于2022年12月对血友病基因疗法的评估[18]。

2.3根据健康获益水平调整孤儿药支付阈值

在英国，国家卫生医疗质量标准署（NICE）会根据药品的经济学评价结果———增量成本效果比（Incremental Cost-Effectiveness Ratio,ICER）决定是否推荐其进入英国国民卫生服务体系（National Health System,NHS）。普通药品的ICER需达到2～3万英镑/QALY才能进入NHS，而对昂贵的孤儿药来说，达到与普通药品同样水平的阈值十分困难。因此，2013年英国开设了对超罕见病用药（患病率<0.02‰）的单独评估通道，采用高度专业化技术评估（Highly Specialized Technology,HST），并依据患者的获益情况，引入阶梯加权方案：每名患者终生获得的QALY值≤10时，QALY加权系数为1；每名患者终生获得的QALY值在11～29时，QALY加权系数为1～3等比例增加；每名患者终生获得的QALY值≥30时，QALY加权系数为3[19]。该方案将阈值的评估标准调整为10万英镑/QALY，大大高于普通药品阈值。

根据《中国药物经济学评价指南2020》推荐，以我国人均GDP的1～3倍作为普通药品的支付意愿阈值，目前还未对罕见病药品设立阈值基准[20]。本文认为，可以参考英国经验，将罕见病患者的获益情况分为不同等级并赋予不同的权重系数。

2.4借鉴国际价值框架纳入更多价值维度

澳大利亚为罹患罕见且致命疾病的患者设置了“救生药物计划”（Life Saving Drug Program,LSDP），在普通药物评估框架的基础上，新增了“临床有效”这一价值维度作为评估标准，将能够挽救生命但不符合经济性的昂贵罕见病药物纳入计划，并为患者提供药物资助[21]。

英国HST评估方案在调整支付阈值的同时，引入对孤儿药的社会价值考虑：当孤儿药的ICER超过阈值时，应结合疾病的复杂性、孤儿药的创新性和患者的受益情况等综合考量[22]。

德国在评估孤儿药时，将罕见病的罕见程度及疾病负担纳入评估框架，并根据药物的整体预算影响情况对评估指标进行适当调整[23]。

法国除了评估孤儿药的经济价值，还将疾病严重程度、公共卫生效益、药物疗效和不良反应、与现有疗法相比的预期地位等因素纳入考量，评估药物的实际临床效益[23]。

目前，我国暂无比较完备的孤儿药价值评估框架，本文认为可以借鉴国际价值框架，基于临床、患者及社会角度纳入更多价值维度，并充分考量罕见病人群和其他患病人群的健康获益相对社会价值，以减少资源分配的不平等，从而完善医疗资源分配体系。

3、完善罕见病用药经济价值评估的建议

3.1建立高质量和高效率的罕见病真实世界数据库

为了更大程度获得更高质量的罕见病用药数据，建议采用病历登记激励机制，对提供有效病历信息的患者予以一定酬劳，并鼓励病历报告者使用病历数据发表文章，以激励研究人员和研究中心主动、科学收集数据。由于目前我国罕见病数据库仍采用手动录入的方式采集信息，且不同医院的信息系统存在差异，导致数据库对接效率低下，因此建议政府建立统一的患者信息登记系统，规范数据采集和录入的标准化流程，以便更高效地整合和共享高质量数据。

3.2推动效用和偏好研究

根据医保基金的效用原则，决策者往往追求的是整体利益最大化，但这种简化病人实际获益的评估方式在一定程度上造成资源分配的不公平。因此，建议推动效用和偏好研究，将疾病特征与人群特征纳入考量，探索不同人群的QALY相对社会价值以减少资源分配的不平等，并从偏好的角度对QALY的价值展开研究，梳理实证证据以完善权重体系和医保体系。

3.3引导罕见病单独阈值和多维价值研究

作为反映社会支付意愿的重要指标，合理设立罕见病阈值，对评估孤儿药的经济价值来说非常重要。因此，建议推动罕见病单独阈值研究，基于支付阈值设立的理论基础并结合罕见病的特殊性，探讨如何调整罕见病阈值并进行后续验证。同时，推动罕见病的多维价值研究，在罕见病价值评估框架中纳入疾病严重程度、期权价值、生产力价值等维度，更全面评估孤儿药价值以辅助后续的决策及审评审批。

3.4加快构建罕见病多层次医保体系

孤儿药在满足弱势群体需求的同时，能够较大程度地提高社会公平性。因此，建议我国建立针对性的孤儿药医保准入路径，在遵循医保基金效用原则及平衡多方用药需求的前提下，增加罕见病患者有药可用的机会。同时，孤儿药具备的特殊价值应在多层次医保体系中得以体现，探索让更多利益相关者参与决策，除了将孤儿药纳入基本医保外，还应纳入商业健康保险、地方医疗救助、慈善捐赠等多种保障方式，加快形成多层次医保体系，更好地满足罕见病患者的医疗保障需求。

参考文献:

[1]胡嘉浩,康琦,朱琳,等.罕见病用药经济学评价的挑战与中国对策思考[J].世界临床药物,2022,43(02):109-114.

[11中国罕见病联盟.《罕见病药物卫生技术评估专家共识:2019版》[EB/OL].[2024-02-21].

[15]北京协和医院罕见病多学科协作组,中国罕见病联盟.多准则决策分析应用于罕见病药品临床综合评价的专家共识(2022)[J].协和医学杂志,2022,13(02):235-254.

[16]李戈,孙凤.设置外对照的单臂试验研究现状及其偏倚风险评估案例分析[J].中国药物评价,2022,39(05):363-369.

基金资助:国家自然科学基金面上项目“基于服务效用的整合健康服务价格形成机制与激励策略研究”(72374214);国家自然科学基金面上项目“人本导向下整合卫生服务价值测度､评价与共创:基于多维分析框架”(72174207);

文章来源:王珺琦,殷悦,唐文熙.医保准入视角下罕见病用药经济价值评估的难点､方法与建议[J].卫生经济研究,2024,41(09):58-61.