肠易激综合征（irritable bowel syndrome,IBS）是以经常性腹痛腹泻、排便习惯改变和（或）大便形态改变为主要表现的非器质性胃肠道紊乱疾病。依据大便的不同性状，本病临床上可分为四个亚型：便秘型、腹泻型、混合型及不确定型。IBS虽然不会危及生命，但其症状的反复性及病程的缠绵性使患者的生活质量大大降低。本病的发病机制复杂，医学界对此尚无一致认识，目前一般认为本病的发生与内脏高敏感、脑肠互动失常和免疫功能失调等多种因素相关[1]。其中，内脏高敏感（visceral hypersensitivity,VH）是指内脏对各种物理或化学刺激的耐受阈值降低，进而使内脏对一些生理或不良刺激反应增强的现象，普遍存在于IBS患者中，是引起患者腹痛的主要原因。

崔可密[2]用电针刺激慢性内脏痛敏IBS大鼠，发现针刺能够缓解大鼠的内脏痛敏，且治疗效果与针刺次数呈正相关，提示电针可以降低内脏高敏感；有研究发现对足三里穴进行经皮电刺激不仅可以降低IBS患者的内脏高敏感，还能改善排便异常症状[3]。结直肠扩张（colorectal distension,CRD）是很多内脏痛研究的依据，也是IBS大鼠模型的制备方法之一，胡嘉同等[4]给予CRD刺激造成大鼠内脏痛，然后分别用1 m A、3 m A电针刺激大鼠“足三里”“天枢”穴，发现60 mm Hg的CRD能诱发大鼠内脏痛，3 m A电针“足三里”“天枢”能够显著抑制CRD引起的腹直肌肌电放电，缓解CRD模型大鼠内脏痛。以上研究表明，针灸可能是通过抑制内脏高敏感来实现对IBS的镇痛作用。近年来，国内外学者对IBS的发病机制进行了大量研究，发现了众多引起VH的相关因素，本文将围绕这些相关因素将当前针灸对IBS的镇痛机制进行综述。

1、VVHH是致使IBS患者腹痛的主要原因

VH是IBS患者的一个特征，并且涉及患者腹痛症状的发生机制[5]。VH以胸腹部、盆腔内的柔软内脏长期不适或疼痛，通常持续3个月以上为特征，具有疼痛阈值降低的特点，是慢性内脏疼痛障碍的基本机制。有研究纳入了来自五组IBS患者队列并对其使用球囊扩张测试内脏敏感性，通过比较不同队列的敏感三分数的显著差异，发现IBS患者的上腹部疼痛严重程度与所测试的内脏敏感性成正相关，说明在IBS中VH与腹痛关系密切[6]。引起IBS腹痛的因素很多，例如中枢、外周神经系统致敏会引起IBS相关疼痛[7]，其中中枢机制以脑肠轴为基础，肠神经系统（enteric nervous system,ENS）通过自主神经系统（autonomic nervous system,ANS）与下丘脑-垂体轴相连来调节内脏感知，当脑肠轴异常时，下丘脑-垂体轴分泌皮质醇释放如IL-6等炎性因子产生疼痛[8]。在外周机制中，内脏感觉通过传入神经从肠道传递至大脑，中枢神经系统（central nervous system,CNS）调节外周伤害信号，抑制或增加伤害性输入，当VH发生时，在通过脊髓或脑干时正常的肠道信号被中枢处理放大导致传入神经通路致敏，出现疼痛表现[9]。《2020年中国肠易激综合征专家共识意见》指出：由于IBS患者肠道黏膜通透性增加显著，IBS患者更易出现腹痛不适症状，这是由于肠道黏膜通透性增加会提高血清中的肥大细胞、应激介质含量，导致传入神经元兴奋，累积的神经元集结引起VH激活内脏疼痛[10]。此外，越来越多的证据表明肠道微生物及其代谢产物与IBS相关疼痛也有关联[11]，肠道菌群失调与VH密切相关。因此，VH是引起IBS患者腹痛的主要因素。

2、引起VH的相关因素及针灸的调节作用

2.1脑-肠轴异常

脑-肠轴由脑、肠道及肠道菌群共同构成，是CNS与由ENS及ANS共同组成的胃肠道神经系统双向联系的通道。内脏接受的内外界刺激通过胃肠神经系统反映到CNS的躯体、情感认知中枢；另一方面，CNS抑制各种传入信号，调节内脏感知[12]。脑肠肽是分布于脑和肠道的小分子物质，在脑肠轴各部分的相互联系中起着桥梁的作用，深度参与了IBS的发病。脑肠肽的异常表达是诱导发生IBS内脏高敏的重要因素[13]，有研究发现针灸可以通过调节脑肠肽异常表达来改善IBS腹痛等症状[14]。目前发现以下几种脑肠肽与IBS内脏高敏感关系密切。

2.1.1 5-HT

5-羟色胺（5-Hydroxytryptamine,5-HT）是一种胃肠调节因子，在胃肠运动和分泌功能调节方面起着重要作用。胃肠道是5-HT的最大聚集地，肠嗜铬细胞（enterochromaffin cell,EC）是合成与分泌5-HT的主要细胞[15]。当胃肠道受到刺激时，EC分泌5-HT参与调节脑肠轴上的异常化学信号，或与分布在肠黏膜上皮、黏膜下层和肠肌间神经丛等的5-HT相应受体结合，引起胃肠道动力变化及内脏高敏[16]。梁宜等[17]对近10年5-HT在痛觉研究的回顾发现，针灸可能通过调节体内5-HT及其相关受体含量来缓解内脏高敏。陈跃华等[18]通过对比电针和西药治疗前后IBS患者结肠黏膜组织，进一步提出电针可能通过降低IBS-D患者结肠黏膜中5-HT、5-HT3R的表达水平，从而提高内脏痛阈及改善胃肠道运动功能。郑雪等[19]在“足三里”“中脘”“天枢”对内脏高敏感模型小鼠使用天灸法，发现灸后的小鼠与单纯模型组相比，在60 mm Hg、80 mm Hg压力下AWR评分下降，结肠组织内5-HT、5-HT3R的表达水平降低，提示天灸法改善小鼠内脏高敏感状态与5-HT通路相关。目前认为5-HT受体有7种亚型，除了5-HT3R受体被证明与IBS内脏高敏关系密切外，其余受体与IBS内脏高敏的联系尚待进一步研究。

2.1.2 SP

P物质（substance P,SP）是具有神经递质和激素双重功能的神经肽，广泛分布于CNS和ENS中，在痛觉传递、胃肠运动中均起到重要的作用。罗和生等[20]通过比较对照组、便秘型肠易激综合征（IBS-C）、腹泻型肠易激综合征（IBS-D）患者的结肠黏膜SP水平，发现IBS-D组SP水平显著比其余两组要高（P<0.05），并指出SP水平与患者腹痛、排稀便等呈正比关系。陈霞等[21]用艾灸干预IBS-D大鼠天枢、上巨虚观察艾灸对大鼠结肠和下丘脑SP水平的影响，与模型组、空白组相比，艾灸组IBS-D大鼠的结肠及下丘脑组织的SP表达水平显著下降，继而减轻炎症反应，延缓痛觉传递。此外有研究[22]也发现电针“天枢”穴能很好地改善炎症后肠易激综合征（PI-IBS）大鼠的结肠高敏感状态，这可能与电针使模型大鼠体内SP表达水平下降有关。

2.1.3 CGRP

降钙素基因相关钛（Calcitonin Gene Related Peptide,CGRP）是一种由37个氨基酸组成的活性多肽，主要分布在内脏感觉神经，能够介导痛觉及调节内脏疼痛。邓多喜等[23]发现模型组（内脏高敏感型）大鼠的CRD容量阈值较空白组（正常大鼠）显著下降，腹部回撤反射（abdominal withdrawal reflex,AWR）评分较空白组显著上升，与模型组相比，合募针刺组大鼠的CRD上升、AWR评分下降，并且结肠SP、CGRP阳性表达均下降，表明合募配穴针刺能够增强大鼠的结直肠扩张，缓解内脏高敏感；研究发现[24]，电针四单穴在降低IBS-C模型大鼠体内5-HT、CGRP阳性表达的同时还能提高本组大鼠腹部回缩反射最小容量阈值，提示针刺可能通过降低IBS-C大鼠血清中5-HT、CGRP表达水平，起到调节胃肠运动、改善内脏高敏感状态的作用。李悦等[25]将96例IBS-D患者随机分为针刺与神阙隔姜灸结合的治疗组和采用西药治疗的对照组，通过观察两组治疗前后CGRP水平、IBS-SSS、IBS-QQL等IBS症状严重度量表，发现两组患者治疗前后CGRP水平及相关量表差异均有统计学意义，在治疗后的稳定性和复发性方面，治疗组比对照组均更优。

2.1.4 NO

一氧化氮（nitric oxide,NO）是一种抑制性神经递质，在胃肠道蠕动反射中起下行性抑制作用，调节胃肠运动和内脏感觉[26]。有研究发现[27]，生理剂量水平的NO对消化系统起着重要保护作用，NO合成过少时能够介导肠道平滑肌松弛；NO合成过多时，则会加快胃肠道运动，并使平滑肌对其敏感性增强，从而导致内脏高敏感。王威等[28]发现，内脏高敏感模型组大鼠血清一氧化氮合酶（NOS）、NO水平较正常组大鼠均显著升高，二者可能与内脏高敏感相关，与模型组相比，电针组中二者水平均有降低，且差异有统计学意义，提示降低血清中NOS和NO水平可能与电针缓解慢性内脏痛作用相关。胡雪[29]探讨埋线法对IBS模型大鼠血液和结肠中NO、SP含量影响，将埋线组与药物组、对照组比较，发现埋线组大鼠NO、SP均较其余两组显著下降，提示穴位埋线疗法可有效降低IBS大鼠模型血清中NO、SP含量，改善IBS模型大鼠的症状，缩短治疗过程。

2.2受体异常

2.2.1 TRPV1

瞬时受体电位香草酸受体1(transient receptor potential vanilloid 1,TRPV1）广泛存在于胃、结肠等组织中，能被热刺激、辣椒素等炎性反应介质激活[30]，在内脏高敏感形成过程起重要作用[31]。有研究[32]提取了肠镜检查结果正常的IBS患者和健康者的结肠黏膜组织检测组织内的TRPV1表达量，结果显示IBS患者TRPV1表达量较健康组显著上升，且与IBS症状评分呈正相关关系。刘雁冰等[33]发现内脏高敏感模型组大鼠结肠和脊髓背角神经节中TRPV1表达显著上升，而对照组（TRPV1拮抗剂组）则显著下降，提示TRPV1高表达可能是大鼠内脏高敏感的形成原因之一。谭莉华等[34]发现电针“印堂”或“天枢”穴均能使IBS模型大鼠结肠TRPV1阳性表达降低，电针组大鼠腹壁收缩波潜伏期延长及收缩波个数明显减少，提示电针可能通过降低TRPV1的表达水平，从而缓解内脏高敏感和调节IBS大鼠异常精神情绪。以上研究表明，TRPV1可能参与内脏高敏的发生发展，针灸通过调控TRPV1水平来缓解内脏高敏感。

2.2.2 ATP门离子通道

三磷酸腺苷（ATP）门离子通道是一种多聚离子型受体，包括P2X和P2Y两类。离体实验证实，ATP门离子通道在肠道肌间、黏膜下神经丛、脊髓背根神经节（DRG）均有分布，有研究发现内脏超敏小鼠DRG的ATP门离子通道表达显著上升，提示ATP门离子通道可能参与内脏高敏感发生。当ATP门离子通道在肠道表达增高时，肠神经系统P2X3受体能够介导黏膜下、肌间神经丛动作电位（AP）产生增多和初级感觉神经元（IPAN）功能改变；外来神经系统P2X3受体介导脊髓背角神经元AP产生增多和兴奋性增高；P2X7则通过介导肠壁免疫细胞释放炎性因子IL-1β，最终引起肠道机械性痛觉超敏[35]。袁莉莉等[36]用免疫荧光法观察结肠特异DRG上P2X3受体含量变化，与对照组比较后发现，VH组结肠特异DRG上P2X3阳性率显著升高，AWR评分也与DRG上P2X3阳性率正相关，提示P2X3受体在结肠特异DRG表达上调与形成VH密切相关。Luo Y等[37]对IBS-D患者结肠黏膜进行活体组织检查发现P2Y1受体、P2Y2受体及TRPV1表达均增加且P2Y2与腹痛相关，说明ATP门离子通道参与IBS内脏高敏感发生。Weng ZJ等[38]研究发现，IBS模型大鼠经CRD刺激后，其结肠间肠丛、DRG、脊髓、前额叶皮层的P2X3受体表达水平均上调，大鼠对内脏痛的反应增强，对其进行电针后可下调P2X3受体的表达，减轻小鼠对内脏疼痛的敏感性。

2.2.3 CRF1-CRF2受体

促肾上腺皮质激素释放因子（CorticotropinReleasing Factor,CRF）是介导下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴对各种应激反应的关键调节肽。CRF受体包括CRF-R1和CRF-R2,CRF与CRF-R1结合主要增强结肠运动及引起内脏高敏，与CRF-R2结合则主要抑制胃排空[39]。张璐等[40]研究发现：注射CRF-R1拮抗剂或CRF-R2激动剂能够降低内脏高敏感大鼠结肠组织中5-HT的过高表达，提示CRF-R1激活的作用主要是增加结肠扩张敏感性，而CRF-R2激活则主要是抗伤害感受性，CRF通过与受体结合来调节5-HT表达水平，说明其与内脏超敏具有深度相关性。CRF有望成为内脏高敏感的潜在治疗靶点，目前对CRF的研究较少，深入研究CRF1-CRF2受体有助于更好地解释IBS的发病机制，优化临床治疗。

2.3肥大细胞过度活化和肠道菌群失调

2.3.1 MC过度活化

肥大细胞（mast cells,MC）是在各种免疫反应中有重要作用的一种免疫细胞，主要参与机体的免疫应答。MC广泛分布于胃肠道黏膜上，参与肠道免疫调节及脑肠轴信息传递[41]。当机体受到刺激时MC会发生脱颗粒反应并释放出多种活性介质，如组胺、5-HT等，这些活性物质作用于邻近的伤害性感受神经纤维，改变传入神经的信息传输，降低肠道压力阈值，从而发生内脏高敏感。Park CH等[42]研究发现，IBS-D患者肠黏膜活化的MC数量较正常人群显著增多，提示MC可能参与内脏高敏感的形成。邓多喜等[23]的实验发现EA组大鼠腹部AWR容量阈值显著高于模型组，结直肠球囊不同水体积下的AWR评分及结肠MC含量、TRPV1、SP均显著低于模型组，表明电针上巨虚和天枢穴减轻IBS大鼠内脏超敏反应机理可能与电针下调结肠组织中MC数量等有关。车慧等[43]的实验证明MC活化的同时TRPV1表达也上升，TRPV1与内脏高敏感密切相关，但TRPV1的表达是多种因素共同作用的，因此TRPV1表达上升与MC活化是否存在必然关系尚待进一步研究。

2.3.2肠道菌群失调

人体肠道菌群大约有400种，其中有些是正常消化所必需的，对维持肠道功能稳定、增强机体免疫力意义重大。肠道菌群与CNS、胃肠道联系密切[44]。有研究认为[45]，肠道菌群紊乱会提高结肠黏膜的敏感性、通透性，从而表现出腹痛。比如链球菌属、肠球菌属等肠道细菌能够利用肠腔内的色氨酸产生5-HT[46]，而5-HT与内脏高敏感密切相关。在肠黏膜和肠道通透性均正常的情况下，将IBS-C粪便悬液接种到正常的无菌大鼠，与健康无菌大鼠相比，发现接种IBS-C微生物群的大鼠对结肠扩张的内脏敏感性增加[47],H2及硫化氢也有增加，这种细菌代谢产物被认为是导致内脏超敏的物质之一。临床研究表明[48]，中泰氏菌丰度的增加能激活MC发生脱颗粒反应，从而导致局部免疫炎症反应，提示肠道菌群失调是参与肠道炎症发生的因素之一。针灸可以通过调节菌群数量、结构，稳定各个菌群的丰富度和均匀度，维持菌群的生态平衡，从而达到纠正肠道功能失调的作用[49]。此外，一项研究发现IBS-D患者还存在肠道真菌失调的情况[50]，后者与内脏高敏感也有一定关系[51]。

2.4情志不畅

《肠易激综合征中医诊疗专家共识意见》指出：情志因素与IBS发病关系密切[52]。IBS被学术界认为是一种心身疾病。研究发现[53]，大部分IBS患者除了表现出腹痛、腹泻等胃肠道症状外，往往还伴随着焦虑、抑郁等精神心理症状，因此推测异常心理因素与IBS发病相关。精神心理障碍可能通过影响肠神经系统和中枢神经系统进而导致脑肠互动异常，导致脑肠肽分泌异常和内脏高敏感，从而引起腹痛。已有研究发现[54],IBS-C患者出现抑郁、焦虑时其血清的5-HT水平升高，且与焦虑、抑郁评分成正比，提示焦虑、抑郁状态与5-HT水平相关，而5-HT高度参与内脏高敏感，因此焦虑、抑郁可能通过提高5-HT水平来加剧患者腹痛症状。另外，炎症因子IL-1β、TNF-α与IBS的形成关系紧密，焦虑、抑郁可能通过调节IL-1β、TNF-α在血清中的含量引发炎症从而加剧IBS腹痛症状[55]。针灸对于抑郁、焦虑等精神心理障碍情况有较好的治疗效果，一项Meta分析指出[56]，与西药相比，针刺和电针能够更好地改善IBS患者的焦虑、抑郁状态。布立影等[57]通过对比针灸组和对照组的5-HT、NPY、CGRP水平和SAS、SDS评分，发现针刺组上述指标与对照组相比均显著下降，表明针灸不仅能够有效降低脑肠肽异常表达，还能很好地改善患者的焦虑、抑郁症状。

3、结语

内脏高敏感是IBS腹痛症状的核心病因，脑肠互动失常、相关受体表达异常、肥大细胞过度活化、肠道菌群失调及情志不畅等因素均能诱导发生VH，继而使IBS患者出现腹痛症状。针灸通过调节上述因素异常等来抑制内脏高敏感，以实现缓解IBS腹痛症状的作用。然而，VH形成机制复杂，是上述多种致病因素的综合体，对这些致病因素进行系统的研究，深入剖析其彼此间联系，从总体上把握这些致病因素的相互作用，不仅能进一步阐释IBS的发病机制，还能更好地指导临床治疗。因此，笔者认为继续深入挖掘更多引起VH的相关因素，探讨IBS腹痛形成机制，将针灸治疗痛症的优势应用于缓解患者VH中，以减少患者就诊频率，改善患者症状，提高患者的生活质量，是日后IBS的研究热点、难点之一。

参考文献:

[1]武建明,雷源,古巧燕.Nesfatin-1致肠易激综合征内脏高敏感发生机制的研究[J].医学综述,2022,28(7):1389-1393.

[2]崔可密.针刺缓解慢性内脏痛敏的作用及其机制研究[D].复旦大学,2005.

[4]胡嘉同,王晓宇,何伟,等.电针对结直肠扩张刺激模型大鼠内脏伤害性痛反应的影响[J].中医杂志,2019,60(10):869-875.

[12]于涛,赵利娜,陈其奎.脑肠肽与功能性消化不良[J].现代消化及介入诊疗,2012,17(4):241-245.

[14]李方文卉,吴松,李佳,等.电针“大肠俞”“天枢”穴对腹泻型肠易激综合征大鼠影响的比较研究[J].辽宁中医杂志,2021,48(7):232-235.

[17]梁宜,方剑乔.5-羟色胺痛觉调制与针灸镇痛相关研究[J].上海针灸杂志,2009,28(8):492-495.

[18]陈跃华,陈兴奎,尹小君,等.电针对腹泻型肠易激综合征患者结肠黏膜5-HT､5-HT3R表达的影响[J].中华中医药学刊,2012,30(6):1242-1245.

[19]郑雪,智沐君,赵俐黎,等.基于5-HT通道探讨天灸法治疗内脏高敏性肠易激综合征小鼠的机制[J].中国针灸,2022,42(7):773-778.

[20]罗和生,梁文晶,梁列新,等.肠易激综合征患者肠黏膜CGRP､SP水平的变化与临床症状的关系[J].临床消化病杂志,2014,26(6):336-339.

[21]陈霞,王宇,仝理,等.艾灸对腹泻型肠易激综合征模型大鼠结肠及下丘脑组织中P物质､血管活性肠肽表达的影响[J].甘肃中医药大学学报,2021,38(1):1-5.

[22]裴丽霞,张伟,宋亚芳,等.电针“天枢”穴对感染后肠易激综合征内脏高敏感模型大鼠结肠肥大细胞活化和P物质的影响[J].针刺研究,2018,43(7):419-423.

[23]邓多喜,谭洁,张泓,等.针刺合募配穴对肠易激综合征大鼠结肠内脏高敏相关因子的影响[J].针刺研究,2018,43(8):485-491.

[24]武小利,高纺,吴生兵,等.电针对IBS-C模型大鼠血清及结肠中CGRP和5-HT表达的影响[J].海南医学院学报, 2021, 27(10):747-751.

[25]李悦,徐派的,杨敏,等.针灸治疗肝郁脾虚型腹泻型肠易激综合征疗效观察[J].上海针灸杂志,2021,40(11):1305-1311.

基金资助:国家自然科学基金(82174489､82274630); 江苏省中医院高峰人才项目(y2021rc50､y2021rc04);

文章来源:赖泽栋,裴丽霞,耿昊,等.基于内脏高敏感浅析肠易激综合征的针灸镇痛机制[J].中医康复,2024,1(10):1-6.