高血压是以体循环动脉压升高为主要表现,伴或不伴有多种心血管危险因素的临床心血管综合征。临床高血压病例中超过50%可归类为神经源性原发性高血压[1]。高血压的治疗无法根治,只能长期服用降压药,但最新研究表明,凡服用降压药物,均会损害血管内皮功能。中医学把高血压归属于“眩晕”“头痛”等范畴,运用中医传统手段治疗高血压具有独特的优势。针刺作为应用最广泛的非药物疗法不仅可改善高血压患者临床症状,平稳降压,而且无不良反应、成本低廉、安全有效[2,3,4]。

针刺治疗高血压的参数,如针刺方式、穴位选择、治疗次数和疗程长短,都会影响针刺最终治疗效果[5]。高血压是一种多因素疾病,涉及遗传和环境因素的复杂交互作用,利用多种动物模型评价针刺对高血压的影响具有重要意义。大鼠是应用最广泛的物种,自发性高血压大鼠(spontaneously hypertensive rats,SHR)是目前针灸研究中被广泛接受的高血压模型[6]。现有的实验最终无外乎探究其作用机制以期指导临床。高血压的形成与延髓心血管中枢、脑桥及中脑心血管中枢、下丘脑心血管中枢、边缘系统相关核团等紧密联系。血压的中枢调控也并非单一系统单一靶点,而是复杂的通路调节。目前针刺治疗高血压机制中有关中枢和外周的文章较多,对于高血压所涉及的系统往往都有所涉猎,但具体到中枢机制的研究不够全面深入,所以本文将针刺治疗原发性高血压的中枢作用机制总结如下。

1、中枢与高血压

1.1延髓

延髓心血管中枢是最基础的心血管功能调制整合中枢[7]。从延髓到下丘脑是心血管调节中最为重要的区域之一,一般可以分为延髓头端腹外侧区(rostral ventrolateral medulla,RVLM)和延髓尾端腹外侧部(caudal ventrolateral medulla,CVLM),RVLM的心血管神经元与脑内其他核团存在广泛联系,整合多级神经元,是中枢维持交感紧张性和血压稳定的关键部位之一,其含有多种神经递质和调质。CVLM的神经元并不直接发出纤维投射到脊髓,而是间接通过抑制RVLM神经元而实现其调节效应。孤束核(nucleus tractus solitarius,NTS)处于“中继”位置,NTS神经元向CVLM神经元发送谷氨酸能投射,CVLM又向同侧RVLM神经元发送抑制性γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)能投射。第二级和高级压力感受器NTS神经元的激活会刺激CVLM神经元,进而抑制交感兴奋性RVLM神经元,最终引起血管舒张、血压降低[7]。

研究[8]发现针刺可抑制RVLM运动前交感心血管神经元,并可通过阿片介导的抑制RVLM中天冬氨酸和谷氨酸的作用减弱内脏交感兴奋性反射[9]。在RVLM中给予纳洛酮(非特异性阿片类受体拮抗剂)或GABA或GABA A型受体阻滞剂可解除电针调节[10]。延髓中的谷氨酸、阿片类、GABA被证明参与了电针的抗高血压反应。另有研究[11]表明,脑干自主神经中枢与抗阿片刺激等化学介质之间的复杂相互作用决定了针刺对血压的影响程度。谭颖颖等[12]研究发现通过电针曲池可以增加高血压大鼠RVLM内的脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)的表达,抑制中枢内血管紧张素Ⅱ水平,从而降低异常交感神经活性达到降压效果。神经递质的释放在血压调控过程中发挥着重要作用,其含量的变化与血压水平密切相关。刘坤等[13]研究发现针刺耳穴“心”有一定降压作用,并且与NTS中升压反射敏感神经元的同步放电有关,其降压效应与迷走神经中枢密切相关,特别是与NTS相关神经元的激活有关。

1.2脑桥

脑桥是联系脊髓、小脑、大脑皮层和神经中枢的重要结构,也是脑干的重要组成部分[14]。蓝斑核位于脑桥前背部,蓝斑核和中缝核是去甲肾上腺素和5-羟色胺的聚集区域。蓝斑核[15]是脑内最大的含去甲肾上腺素神经元的核团,其直接或间接调节心血管并与RVLM有关。除此之外,蓝斑核中也有纤维直接投射至下丘脑室旁核(paraventricular nucleus,PVN)使升压素过度释放导致血压升高[16,17]。

研究[18]证实电针对蓝斑核单位放电变化的影响及纳洛酮对电针降压有阻断作用,研究得出的结果显示电针对高血压的降压作用与蓝斑核神经元活动抑制密切相关,并且蓝斑核神经元放电与血压升高同步变化。

1.3中脑

导水管周围灰质(periaqueductal gray,PAG)是一个投射到控制行为和自主神经输出的中脑区域,参与调节机体以及行为活动功能的复杂脑区[19]。PAG直接或间接地与髓交感神经前运动神经元连接,例如由RVLM和腹内侧髓质组成的神经元。PAG刺激引起的心血管反应是由控制血管收缩的RVLM前运动神经元介导的。PAG控制由下丘脑激活和急性应激暴露引起的心动过速和升压反应,对外侧PAG的刺激可影响血管舒张、外周阻力、心率和呼吸。实验研究[20]表明,针刺穴位可激活PAG释放脑啡肽、内啡肽、GABA、5-羟色胺、谷氨酸等生物活性物质,参与调节心血管功能和内分泌系统。

1.4下丘脑

下丘脑是中枢血压控制调节神经网络的重要组成部分,在中枢和外周刺激下协调和整合信号转导。下丘脑作为内分泌和神经系统之间的连接点,下丘脑各种各样的功能变化导致高血压的不同特征。下丘脑的心血管调节主要集中在室旁核、弓状核、背内侧核、外侧核和后核[21,22]。PVN神经元活动和兴奋性的增加介导交感神经驱动血压升高。前交感PVN神经元的兴奋性是由抑制GABA受体和兴奋谷氨酸调节的。在高血压中,氨基丁酸受损和/或谷氨酸输入增强导致前交感神经PVN神经元过度活跃和交感神经输出升高。PVN的自主前神经元直接投射到脊髓中间外侧柱(intermediolateral column,IML)、RVLM和NTS。下丘脑弓状核(arcuate nucleus,ARC)的纤维广泛投射到下丘脑外的许多区域,包括那些参与心血管调节的区域,如穹窿下器官、NTS、臂旁核、中缝背核、蓝斑核和延髓头端腹外侧区,其中弓状核内含有大量的β-内啡肽神经元,其直接或者通过NTS间接地抑制RVLM,达到降压效果[7]。

研究[23,24]发现,电针可通过PVN中富含内啡肽纤维和μ-阿片受体的阿片机制降低RVLM的活性,有助于延长心血管反射反应的抑制时间。ARC可分泌谷氨酸、乙酰胆碱等神经递质,且富含β-内啡肽神经元[25]。β-内啡肽弓状神经元参与了电针对心血管兴奋性反应的抑制作用[26]。此外,ARC的激活也会激活PVN类阿片受体,并降低RVLM的活性。ARC中的神经元富含内啡肽,并直接投射到RVLM,这表明它们可能激活μ-阿片受体,从而抑制RVLM神经元[27]。

1.5边缘系统相关核团

边缘系统是大脑皮层及其皮层下的多个神经核团相互作用,相互联系的复合体,包括扣带回、梨状区、海马回、杏仁核等。机能上边缘系统调节着情绪变化、行为、血压等中枢神经系统高级机能。

1.5.1海马

海马组织位于侧脑室下角底部,它是组成大脑边缘系统的一部分,海马参与血压的调控主要通过神经递质与神经通路或者直接与神经通路相关组织发生联系调控血压[28]。

杨芳媛等[29]研究发现针刺并施加捻转补泻太冲穴,SHR大鼠的血压显著降低,海马组织中乙酰胆碱、一氧化氮(nitric oxide,NO)的含量均升高,针刺捻转泻法可促进SHR大鼠海马组织内降压神经递质的生成,通过升高自发性高血压大鼠乙酰胆碱、NO的含量,可激活鸟苷酸环化酶,使Ca2+水平降低,促进血管舒张而降低血压。薛艳君等[30]研究发现通过调节海马中衡量氧化应激反应的标志物丙二醛、谷胱甘肽过氧化物酶的含量来提高机体的抗氧化能力,进而实现降压效果。

1.5.2中央杏仁核

杏仁核是边缘系统的主要结构之一,由位于颞叶内相互连接的核组成。其降压主要机制为其中神经元释放促肾上腺皮质激素释放因子,继而通过下位中枢多条途径介导而调控血压。有关文献较少,针刺有待在此方面进行研究。

1.6小脑

小脑后叶也是新小脑的一部分,涉及情感认知等功能,与大脑皮层有广泛的联系。小脑是连接皮层和脑干的“中继站”。谷氨酸作为中枢神经系统中与血压变化最相关的兴奋性氨基酸递质,主要分布于小脑等部位[9]。郝晓敏等[31]研究显示电针SHR大鼠太冲穴能显著降低血压,使小脑GABA含量升高、谷氨酸含量降低,且不同手法具有不同的效应性,这可能是针刺调控血压的中枢机制之一。

2、血压中枢调控通路

研究[32]得出,血压的中枢调节机制主要有3个升压系统通路,中央杏仁核-外侧下丘脑/穹窿周围区、外侧隔腹外侧部)-缰核-蓝斑核-RVLM通路;下丘脑背内侧核和腹内侧核-RVLM通路;穹窿下器-PVN-RVLM通路。两个降压系统通路,ARC-NTS、PAG-RVLM通路;第三脑室前腹侧区-穹窿下器-PVN-RVLM通路。血压降低可通过降低升压系统功能或增强降压系统功能来实现。

研究发现针刺可通过脑啡肽机制影响交感神经流出和心血管功能[33],内啡肽ARC与脑啡肽腹外侧中脑PAG相互投射和结合,而腹外侧中脑PAG神经元的兴奋进而引起中缝髓核(中缝苍白核和隐核)的兴奋,构成了最终抑制RVLM神经元的长环通路,这对电针期间发生的交感神经抑制至关重要,因此,针刺通过激活ARC和腹外侧中脑PAG,共同抑制RVLM,从而产生抗高血压作用。而针刺对其他中枢调控通路的研究较少,未来可在中枢调控其他通路方面增加研究。

3、血压中枢调控与脑功能成像

针刺干预中枢调控血压是一个复杂的整合过程。郭妍等[34]利用PET脑功能成像技术发现针刺SHR人迎穴后被激活的脑区有下丘脑、外侧核、嗅球、蓝斑核等,同时被灭活的脑区有初级皮层、穹窿下器官等,说明针刺降压并不是特异性的激活特定脑区,而是通过正负激活多个脑区来发挥双向调节作用,从而降低血压。研究[35]利用功能性磁共振成像发现针刺调节受下丘脑、延髓、中脑PAG外侧腹侧区和背侧内侧前额叶皮层的影响。针刺后相应的脑网络与髓质、脑干、小脑、边缘系统、丘脑、额叶功能的连通性增强。针刺太冲穴可通过激活扣带回前部调节副交感神经,降低血压,改善症状。LI J等[36]发现针刺太冲穴改变了下丘脑、延髓和小脑的脑葡萄糖代谢。因此,针刺可以调节皮层水平、下丘脑和脑干等复杂的脑网络,从而降低自主神经反应,调节心血管系统[37,38],从而起到抗高血压作用。

4、讨论

针刺作为一种辅助疗法已被证明是一种有效的高血压非药物治疗方法。针刺治疗高血压在疗效、疗效持续、不良反应少、靶器官保护等方面具有诸多优势,尤其对于高血压早期效果更好,也符合中医未病先防的理念。在现代医学中,针刺穴位被认为是激活外周传入神经纤维和受体,导致中枢神经系统不同水平的感觉相互作用,释放各种递质和调节剂,从而产生抗炎信号、神经内分泌和神经免疫信号。

在纵观相关实验文献发现有关延髓、下丘脑的实验研究最多,这也与下丘脑和延髓在作为最重要的心血管中枢有关,而对于边缘系统相关核团、中脑、皮层等研究较少,尤其中枢在调节血压的过程中是复杂的通路机制,而非单靶点、单环节的影响,所以未来的研究中除了增加边缘系统等研究更要注重对中枢通路的研究,可以借助于现代医学技术如基因、代谢、脑功能成像等技术对针刺调控血压的机制更加全面清晰客观的认知,能更好地运用和指导临床。

此外,大多数研究未能将中医辨证体系与西医客观指标相量结合,对科研和临床的指导存在一定局限性。未来的研究中还应重视证候在高血压辨治中的意义,通过中医证候学对研究对象可以进行较为精确的分类。纵观诸多实验结果,由于较多实验所选用的SHR大鼠动物模型基本符合中医学肝阳上亢的特征,属实证,针灸捻转泻法较补法治疗高血压的效果好,结论有一定的局限性。且取穴不同或者手法不同对血压的影响也不尽相同。在进行针刺治疗高血压的基础研究中,还要围绕针刺临床实践中需要明确的穴位、组方、刺激量、频率等进行研究,在深入揭示其机制的同时,能够以此为基础,制订出针刺治疗高血压的最佳方案;在充分阐释针刺中枢降压机制的基础上,要实现到临床的有效转化,这样才能促进针灸医学的生命力和活力。

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基金资助:国家自然科学基金项目(82074553);

文章来源:刘宇,张旭东,吴小丽等.针刺治疗原发性高血压的中枢机制[J].上海针灸杂志,2023,42(11):1223-1227.