首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 肿瘤科论文 > 肿瘤实验研究论文 > 新辅助化疗对恶性肿瘤患者围手术期神经认知障碍影响

新辅助化疗对恶性肿瘤患者围手术期神经认知障碍影响

2024-07-08 20 上传者：管理员

摘要：目的:探讨新辅助化疗对恶性肿瘤患者围手术期神经认知障碍(perioperative neurocognitive disorders, PND)的影响，分析PND发生的危险因素，以期为降低该人群术后认知功能损害提供参考和有效的临床指导。方法:选取2022年07月至2023年03月于该院择期行手术的105例恶性肿瘤患者为研究对象，按照术前是否接受新辅助化疗将所有患者分为新辅助化疗组(N组)和对照组(C组)。患者均分别于术前1天和术后第7天接受简易精神状态检查(mini-mental state examination, MMSE)量表和各项神经心理学测试以评估认知功能改变，Z值法判断PND发生情况。结果:N组47例和C组58例术后顺利完成神经心理学测试。两组患者中N组患者年龄低于C组，术中失血量显著高于C组(P<0.05),其余变量差异均无统计学意义(P>0.05);两组患者术前MMSE评分和各项神经心理学测试差异无统计学意义(P>0.05);而N组患者术后7天数字符号转换和数字广度顺向测试较术前基础值的下降值明显高于C组(P<0.05);N组患者术后7天12例(25.5%)发生PND,C组患者术后7天6例(10.3%)发生PND,两者相比差异有统计学意义(χ2=4.216,P=0.040)。年龄是PND发生的独立危险因素。结论:新辅助化疗会加重恶性肿瘤患者术后早期认知功能的损害，显著增加术后早期PND的发生率。

关键词：
围手术期神经认知障碍
新辅助化疗
术后恢复
神经心理学测试
记忆受损
加入收藏

围手术期神经认知障碍(perioperative neurocognitive disorders, PND)是一种麻醉和手术后常见并发症，表现为记忆受损、信息处理能力下降等，严重影响患者术后恢复，甚至导致死亡率增高[1,2]。新辅助化疗作为多种恶性肿瘤的术前治疗方法，已成为多种恶性肿瘤综合治疗的重要组成部分，临床研究显示[3,4],通过新辅助化疗达到临床缓解甚至病理缓解的患者具有更高的生存率。然而，近期临床研究发现[5,6],新辅助化疗可对中枢神经系统造成急性或延迟性损伤，损伤肿瘤患者认知功能，常常伴有自诉健忘、精神恍惚、注意力不能集中等认知功能轻度减退症状。因此，肿瘤患者在接受新辅助化疗后可能会发生PND。本研究拟采用简易精神状态检查(mini-mental state examination, MMSE)量表和各项神经心理测试对肿瘤患者在术前、术后进行评定，确定患者术后早期PND发生情况，探讨新辅助化疗对肿瘤患者早期PND的影响，并分析发生PND的危险因素，以期为降低该人群术后认知功能损害提供参考和有效的临床指导。

1、资料与方法

1.1研究对象

选取2022年07月至2023年03月我院择期行恶性肿瘤切除手术的患者105例(乳腺癌患者40例，结直肠癌患者65例),ASA分级Ⅰ-Ⅱ级，严格按照纳入排除标准将符合标准的患者纳入研究。根据术前是否接受新辅助化疗分为新辅助化疗组(N组)47例和对照组(C组)58例。纳入标准：有病理学诊断依据的择期行手术的恶性肿瘤患者。排除标准：①术前MMSE量表评估为术前认知障碍者(评估依据：文盲<17分，小学<20分，初中及以上<24分)[7];②术前合并脑肿瘤、带后遗症的脑梗死及脑出血史；③围手术期出现低氧血症[血氧饱和度(SpO2)<90%];④应用对认知功能有影响的药物者；⑤严重的视觉、听觉或语言交流障碍；⑥有酒精或药物依赖史；⑦有或伴精神疾病者。本研究经我院医学伦理委员会批准(批件号：KYLX2023-116),患者或其家属知情同意。

1.2麻醉方法

入室后常规监测血压(blood pressure, BP)、心电图(electrocardiogram, ECG)、心率(heart rate, HR)、SpO2及脑电双频指数，建立静脉通路。常规麻醉诱导前予面罩吸氧5 min,氧流量4～6 L/min。麻醉诱导：依次缓慢注射舒芬太尼0.2～0.3μg/kg、丙泊酚1.5～2.0 mg/kg及罗库溴铵0.6～0.8 mg/kg。2 min后行气管插管，连接麻醉机行机械通气。PEEP 4～6 mmH2O,VT 8～10 mL/kg, RR 12～16次/min, I/E=1∶2,FiO2 60%～80%,PETCO2 35～45 mmHg(1 mmHg=0.133 322 kPa)。麻醉维持：丙泊酚输注速度为4～10 mg·kg-1·h-1、舒芬太尼输注速度为0.2～0.4μg·kg-1·h-1,每隔40 min追加罗库溴铵0.2～0.3 mg/kg。必要时用血管活性药物维持血流动力学稳定。

1.3观察指标

记录所有患者一般临床资料，包括年龄、性别、体质量指数(body mass index, BMI)、吸烟饮酒史、受教育程度、高血压、糖尿病及手术麻醉史等；记录患者神经心理学测试评分；记录患者术中变量(包括术中失血量、输血量、术中输液量、麻醉时长、手术时长)及住院时长。

1.4 PND评估方法

Z值法：所有患者均分别在术前1 d和术后7 d接受神经心理学测试以评估认知功能改变，评估的量表包括：(1)MMSE;(2)顺向数字广度测试；(3)逆向数字广度测试；(4)数字符号测试；(5)循迹连线试验A;(6)词汇流畅性测验。认知功能评估均在固定时间点由经过培训的固定医师进行。同时采集25例健康志愿者的第1天和第8天神经心理测试数据作为正常对照，公式：Z值=[患者术后评估值-患者术前评估值-(正常组第8天评估值-正常组第1天评估值)]/正常组术前分值的标准差。若6个测试中的2个或2个以上测试的Z值≥1.96时，则认为该患者发生PND。判断N组和C组PND的发生情况。

1.5术后PND发生的危险因素分析

分别于术前和术后第7天使用MMSE量表和各项神经心理学测试评分，评估所有患者PND发生情况，将患者分为PND组和非PND组。记录所有患者一般临床资料和围手术期变量，以及各项神经心理学测试得分，采用单因素分析和多因素Logistic回归分析，明确PND发生的危险因素。

1.6统计学方法

采用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差(x¯±s)

表示，独立样本t检验比较两组间差异，非正态分布的计量资料采用中位数(四分位数间距)[M(P25,P75)]表示；计数资料以n(%)表示，用χ2检验或Fisher确切概率法；将单因素分析结果中差异有统计学意义的PND相关危险因素纳入多元Logistic回归，结果用OR及95%CI表示，P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1两组患者一般临床资料和围手术期变量的比较

单因素分析结果显示，新辅助化疗组(N组)和对照组(C组)患者年龄比较差异有统计学意义(P<0.05);性别、BMI、是否吸烟、是否饮酒、是否有高血压、糖尿病及手术麻醉史差异无统计学意义(P>0.05,见表1)。

两组患者术中输血量、输液量、麻醉时长、手术时长及住院时长差异无统计学意义(P>0.05);N组术中失血量显著高于C组(P<0.05,见表1)。

表1两组患者一般临床资料和围手术期变量的比较n(%)/x¯±s/M(P25,P75)

2.2两组患者评分比较

两组患者术前MMSE量表和各项神经心理学测试得分差异均无统计学意义(P>0.05,见表2);而N组患者术后7天数字符号转换测试和顺向数字广度测试较术前基础值的下降值明显高于C组(P<0.05),其余各项神经心理学测试及MMSE评分变化值的差异无统计学意义(P>0.05,见表3)。

2.3两组患者术后PND发生率的比较

N组患者术后7天12例(25.5%)发生PND, C组患者术后7天6例(10.3%)发生PND,两者相比差异有统计学意义(t=4.216,P=0.040)。

2.4术后PND发生的危险因素分析

将所有患者分为PND组(n=18)和非PND组(n=87)。单因素分析结果显示：PND组和非PND组患者年龄和住院时长的差异有统计学意义(P<0.05,见表4);性别、BMI、是否吸烟饮酒、是否有高血压、糖尿病及手术麻醉史、术中输血量、输液量、麻醉时长、手术时长、化疗周期差异均无统计学意义(P>0.05,见表4)。

将单因素分析有意义的指标(年龄和住院时长)纳入二元Logistic回归中，结果显示年龄(OR=1.124,95%CI:1.052～1.201,P=0.001)是PND发生的独立危险因素(见表5),Hosmer-Lemeshow检验显示，模型的拟合优度良好(χ2=5.981,P=0.542)。

表2两组患者MMSE量表和各项神经心理学测试得分的比较分/x¯±s

表3两组患者各项神经心理学测试术后7天较术前基础值的下降值比较分/x¯±s

表4 PND组和非PND组患者一般临床资料和围手术期变量的比较n(%)/x¯±s

表5患者PND危险因素的二元Logistic回归分析结果

3、讨论

PND作为手术麻醉后常见的神经系统并发症，记忆障碍的改变被认为是主要的临床表现，可能仅持续数日或长达数月，常导致死亡率增加、经济负担加重及住院时间延长，甚至发生永久性认知功能障碍，严重影响患者的生存质量[8]。

术前新辅助化疗可使部分恶性肿瘤患者获得手术机会，但化疗药物的神经毒性作用易损伤神经祖细胞和不分裂的成熟少突胶质细胞，可对中枢神经系统造成急性或延迟性损伤，会加重手术及麻醉因素导致的认知功能损害[9,10]。国际报道指出，在接受顺铂、环磷酰胺、氟尿嘧啶及塞替哌等化疗的癌症患者当中，16%～75%会在治疗过程中出现中度到重度的中枢神经系统损害，其中35%的患者在治疗结束数月至数年的时间内症状持续存在[11]。既往研究表明，术前新辅助化疗能明显增加结肠癌手术患者术后PND的发生率[12]。国外研究[13]发现在接受新辅助化疗的老年女性乳腺癌患者队列中，25%的患者发生了中枢神经系统损害，经历了认知功能下降。本项研究中，各项神经心理学测试结果显示新辅助化疗组患者术后第7天数字符号转换测试和顺向数字广度测试较术前基础值的下降值明显高于对照组，表明新辅助化疗组有更多患者手术后早期出现了记忆力、注意力及语言表达功能方面的减退，且术后第7天PND的发生率(25.5%)较对照组(10.3%)显著升高。表明术前新辅助化疗会加重手术、麻醉对患者认知功能的损害程度。其潜在的可能机制包括化疗药物穿过血脑屏障对海马区神经细胞的直接损伤作用；化疗药物诱导细胞因子释放，在大脑局部诱发氧化应激反应及DNA损伤，导致脑局部微血管损伤及血流灌注减少[14]。因此，对于接受新辅助化疗的恶性肿瘤切除手术患者，早期识别和预防患者术后PND的发生，以及围手术期应用脑保护药物非常必要。

国内既往有研究表明心肺旁路术( cardiopulmonary bypass, CPB)下心脏手术患者的术后7天PND发生率为44.6%,而全麻下非心脏大手术的老年患者术后7天PND发生率为20.6%～25.8%[8,15]。本研究中，接受新辅助化疗患者恶性肿瘤切除术后PND发生率为25.5%,与上述研究相似。

本研究中乳腺癌和结直肠癌患者各自的新辅助化疗方案是基本一致的，分别是表柔比星/吡柔比星+环磷酰胺—白蛋白紫杉醇和氟尿嘧啶+奥沙利铂。本研究显示，新辅助化疗患者术后发生PND和未发生PND两组患者的新辅助化疗周期差异无统计学意义(P>0.05)。这提示本次研究中新辅助化疗方案和周期的不同对术后是否发生PND没有明显影响。

有研究对1 064例成人非心脏手术患者术后认知功能进行观察发现，年龄>60岁的老年人术后7天及3个月PND发生率均明显高于中年及青年患者，且高龄是术后长期认知功能紊乱唯一的危险因素[16]。这可能与老年患者中枢神经系统功能及血流动力学调控能力减退有关。本研究结果与之类似，高龄是恶性肿瘤切除手术患者术后PND发生的独立危险因素。

本研究对于恶性肿瘤切除术患者术后PND发生的危险因素分析结果还显示，PND组患者的住院时长明显长于非PND组，提示长时间的住院可能影响术后PND发生，与以往研究结果相似[17],可能与患者住院期间情绪波动、抑郁情绪产生导致认知功能障碍有关。

综上所述，结合本研究结果，我们认为接受新辅助化疗的恶性肿瘤患者较未接受新辅助化疗患者术后早期PND发生率更高，新辅助化疗会加重恶性肿瘤患者术后早期认知功能的损害，这可能与化疗药物的神经毒性作用有关。高龄是术后PND发生的独立危险因素，住院时长是术后早期PND发生的危险因素。本研究不足之处为，样本量较小，结果尚需大样本多中心的试验进一步佐证。

参考文献:

[6]王凯元,刘玲,李锦成,等.新辅助化疗对老年患者单肺通气手术后认知功能障碍的影响[J].中国肿瘤临床,2014,41(12):801-805.

[7]谈诚,徐晶晶,王蕊,等.肺移植患者围手术期神经认知障碍发生率及危险因素分析[J].国际麻醉学与复苏杂志,2021,42(4):344-350.

[12]姜远旭,程静,张雪萍.右美托咪定对新辅助化疗结肠癌手术患者术后认知功能障碍的影响[J].浙江医学,2023,45(12):1287-1291,1303.

[15]乔丽梅,李亚雄,王小燕,等.全主动脉弓置换并支架象鼻术患者rScO2及S100β蛋白和NSE与围手术期神经认知障碍的关系[J].西安交通大学学报(医学版),2023,44(1):107-114.

文章来源:乔丽梅,陈铖,王忠慧,等.新辅助化疗对恶性肿瘤患者围手术期神经认知障碍的影响[J].现代肿瘤医学,2024,32(15):2820-2825.