弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)是最常见的淋巴瘤亚型，我国每年2.5万～3万新发病例，占所有淋巴瘤的30%～40%[1-2]。在利妥昔单抗时代，一线免疫化疗后仍有40%～50%的患者治疗后出现疾病难治或复发[3]。无法治愈患者多为特殊亚型或伴不良预后因素，其中部分患者被称为双表达淋巴瘤(double-expressor lymphoma, DEL),定义为在MYC和BCL2没有发生重排情况下，免疫组织化学显示MYC蛋白表达率>40%,BCL-2蛋白表达率>50%的DLBCL[4],占初诊DLBCL的20%～30%[5]。研究显示MYC和BCL2双表达是DLBCL独立的预后因素，DEL对标准的一线治疗方案R-CHOP反应不佳，5年总生存(overall survival, OS)率(非DEL vs DEL:75% vs 30%)和无进展生存(progression-free survival, PFS)率(非DEL vs DEL:73% vs 27%)显著缩短[6],即使一线使用强化治疗如DA-EPOCH-R方案，亦未给DEL带来明显生存获益，且毒性更强[7]。目前DEL尚无标准治疗方案，如何提高和改善DEL患者的生存是临床上DLBCL治疗的难点之一，迫切需要开发新型靶向药物和创新性疗法。本文根据新药的种类，针对DEL开展的新药研究和治疗探索进行介绍。

1、组蛋白去乙酰化酶抑制剂

组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase, HDAC)是表观遗传学领域用于肿瘤临床研究最成功的一类靶点，研究表明在血液系统肿瘤中常发生HDACⅠ类和Ⅱ类酶的过表达或失调[8-9],HDAC抑制剂治疗血液肿瘤极具前景。

西达本胺是首个口服的HDAC选择性抑制剂，也是我国首个“first-in-class”原创抗肿瘤新药。基础研究表明西达本胺能下调MYC和BCL2的表达，上调CD20协同增效利妥昔单抗，联合阿霉素可靶向DEL的免疫细胞功能障碍、染色质关闭和B细胞受体(B-cell receptor, BCR)信号通路相关靶基因下调[10-11]。上海交通大学医学院附属瑞金医院团队报道的一项Ⅱ期临床研究探索了西达本胺联合R-CHOP(CR-CHOP)方案治疗初治DEL的疗效和安全性，共纳入49例老年且IPI≥2分的患者，其中DEL患者12例。结果显示CR-CHOP方案治疗后12例(100%)DEL患者均达到完全缓解(complete remission, CR),2年PFS率和OS率分别为83%和92%。该研究结果提示CR-CHOP方案可有效改善DEL患者的预后，且患者耐受性好[12]。无独有偶，四川大学华西医院团队对初治的DEL患者进行西达本胺联合R-CHOP治疗，总缓解率(overall remission rate, ORR)为92.9%,CR率为82.9%(未发表数据)。基于以上研究取得的良好疗效和安全性结果，国内开展了西达本胺联合R-CHOP治疗初治DEL的随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期注册临床研究，期中数据分析显示西达本胺联合R-CHOP方案的CR率显著高于对照组(73.0% vs 61.8%,P=0.014),无事件生存(event-free survival, EFS)显示明确获益趋势(HR=0.68,95%CI0.49～0.94,P=0.018)。2024年4月30日西达本胺获得中国国家药品监督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)正式批准用于一线联合R-CHOP方案治疗DEL,为此类患者带来治愈的希望。

对于高危或复发/难治性非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma, NHL),自体造血干细胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation, ASCT)具有重要地位，但对于DEL患者即使在大剂量化疗后行ASCT,预后仍较差[13]。既往研究强调了在高危或复发/难治性NHL中需要更有效的预处理疗法[14]。前期基础研究显示，HDAC抑制剂可以使淋巴瘤细胞对克拉屈滨、吉西他滨和白消安的细胞毒性组合敏感，导致细胞凋亡。四川大学华西医院团队报道的一项Ⅱ期临床研究(NCT03151876)探索了ChiCGB(西达本胺、克拉屈滨、吉西他滨和白消安)预处理方案和ASCT治疗高危或复发/难治性NHL,研究纳入105例患者，所有患者在ASCT后3个月的首次随访时均获得CR,中位随访35.4个月，整体患者4年PFS率和OS率分别为80.6%和86.1%。其中DEL(n=28)/DHL(n=2)患者的生存率与非DEL/DHL患者相似(4年PFS率：90.0% vs 85.2%,P=0.542 2;4年OS率：96.8% vs 92.0%,P=0.511 9)[15]。说明ChiCGB预处理方案序贯ASCT可能克服了DEL患者的不良预后风险，但这些结论来自于单臂的Ⅱ期临床试验，并且样本量较小，因此需要在未来的随机Ⅲ期临床研究中进一步验证。

甲磺酸普依司他(Purinostat Mesylate, PM)是四川大学华西医院陈俐娟教授团队研发的新一代HDACⅠ类和Ⅱb类的高选择性抑制剂，是治疗血液肿瘤的潜力药物[16]。前期药效学和安全性评价已证实，在DLBCL多种细胞系及PDX模型中PM具有优异的抗肿瘤活性，能克服多种靶向药物耐药性，且毒副作用更低[17]。2018年11月NMPA批准PM用于治疗复发难治B细胞恶性血液肿瘤的临床试验，在已完成的Ⅰ期临床试验中，11例DLBCL患者中PM单药治疗的ORR达63.6%,CR率为45.5%,且对DEL效果明显，目前仍有1例DEL患者在延长给药期，至2024年5月进入第26个治疗周期，仍在持续缓解中[18],PFS时间超过23个月。PM单药治疗复发或难治性DLBCL的Ⅱa期临床试验(NCT05563844)进一步显示出良好疗效，总体人群ORR为69.0%,其中8例DEL患者的ORR高达50%,且毒性可控[19]。目前PM治疗复发或难治性DLBCL的Ⅱb期临床试验正在全国多中心开展中，为DEL患者带来新的希望。

2、布鲁顿酪氨酸蛋白激酶抑制剂

DEL主要见于DLBCL的non-GCB(或ABC)亚型，BCL2和MYC过度表达与BCR途径激活有关，BTK是BCR信号通路中的关键分子，因此布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Bruton's tyrosine kinase, BTK)抑制剂在DEL中的潜在应用正在研究中[20]。

伊布替尼是全球首个获批上市的BTK抑制剂，PHOENIX研究是一项评估伊布替尼联合R-CHOP方案治疗non-GCB来源DLBCL的Ⅲ期临床试验(NCT01855750),其中DEL患者比例为30.5%(n=234),伊布替尼+R-CHOP(n=386)和安慰剂+R-CHOP(n=380)组中分别有123例(31.9%)和111例(29.2%)DEL患者。该研究的亚组分析发现，初治DEL患者使用伊布替尼联合R-CHOP治疗，伊布替尼可克服DEL对预后的不良影响，显著改善60岁以下相对年轻DEL患者的EFS(HR=0.381,95%CI0.193～0.752,P=0.003 9)和OS(HR=0.234,95%CI0.078～0.707,P=0.005 0)[21-22]。泽布替尼和奥布替尼均是我国自主研发的新型高选择性BTK抑制剂，2023年美国血液学会(American Society of Hematology, ASH)会议公布了复旦大学附属肿瘤医院Ⅱ期前瞻性注册临床研究(NCT05189197)的初步结果，17例DEL患者使用泽布替尼联合R-CHOP方案治疗，ORR达100%,12例患者完成6个周期治疗后评估，CR率达100%,且安全性良好[23]。同年ASH会议也公布了13例奥布替尼联合R-CHOP方案治疗的DEL患者的CR率为100%,中位随访14.6个月时，预估12个月EFS率为100%[24]。

尽管BTK抑制剂在DEL中展现出了希望，但其应用仍需要更多的临床研究来确定最佳的治疗策略、剂量和疗程。此外，BTK抑制剂的使用也需要注意可能的血液学和非血液学不良反应，以及与其他药物的相互作用。

3、抗体偶联药物

抗体偶联药物(antibody drug conjugate, ADC)是由单克隆抗体通过化学连接子与细胞毒药物连接而成的药物，其进入人体后将精准结合靶标抗原阳性的肿瘤细胞，从而实现抗肿瘤治疗效果并减少毒副作用[25]。

维泊妥珠单抗(Polatuzumab Vedotin, Pola)是一种针对CD79b靶点的首创ADC药物，它由Fc段沉默的人源化抗CD79b单克隆抗体通过蛋白酶可裂解连接子与微管蛋白抑制剂甲基瑞奥西汀E偶联而成。在它的关键性Ⅲ期临床试验POLARIX研究的亚组分析中，对于初诊DEL患者，Pola-R-CHP治疗组相较于R-CHOP治疗组观察到PFS的改善(HR=0.64,95%CI0.42～0.97)。POLARIX研究预设的探索性分析将BCL2和MYC的蛋白表达状态作为PFS的独立预后标志物，单变量及多变量分析均证实，在BCL2阳性和MYC阳性的患者中，Pola-R-CHP与R-CHOP相比显示出相似的单变量和多变量分析结果[26-27],即支持Pola-R-CHP在DEL患者中的获益。与DEL相关的不良预后影响在使用Pola-R-CHP治疗的患者中似乎有所降低，维泊妥珠单抗作为治疗DEL的新型药物已经展现出了治疗潜力，我们期待Pola联合治疗方案在DEL患者中更远期的疗效。

4、BCL-2抑制剂

BCL-2是一种抗凋亡的重要调控因子，其过度表达可导致一线治疗中CHOP化疗方案产生耐药。维奈克拉(Venetoclax)是首个被批准用于临床的口服BCL-2抑制剂，它通过特异性结合BCL-2蛋白并抑制其功能来发挥作用。基于一种新的基因工程小鼠研究表明，维奈克拉与CD20单抗联合治疗可产生协同免疫调节作用，改善临床前治疗反应，可能为DEL患者提供有希望的治疗机会[28]。CAVALLⅡ期研究(NCT02055820)评估了维奈克拉联合R-CHOP方案在一线DLBCL中的疗效和安全性[29],包括通过免疫组织化学显示BCL-2蛋白过表达的患者。其中维奈克拉采用非连续剂量给药(第1个周期的第4～10天800 mg; 第2个周期的第1～10天800 mg)。该研究共纳入211例患者，其中206例患者接受了疗效和安全性分析，截至2019年6月28日，中位随访32.2个月，结果显示CR率总体人群为69%(143/206),DEL亚组为66%(53/80),与匹配的GOYA对照组比较(对比GOYA研究中R-CHOP组IPI 2～5分患者),维奈克拉联合R-CHOP患者在总人群、DEL亚组中CR率分别为69% vs 63%、66% vs 61%;2年PFS率分别为80% vs 67%(HR=0.61,95%CI0.43～0.87)、72% vs 61%(HR=0.77,95%CI0.46～1.29);2年OS率分别为86% vs 81 %、90% vs 83%(HR=0.90,95%CI0.41～1.98)。与R-CHOP比较，维奈克拉联合R-CHOP方案在DEL患者中的CR率和总体人群相似，PFS有获益的趋势。尽管3～4级血液学不良反应的发生率较高(86%),但相关死亡率并未增加(2%)。该联合治疗方案在DEL中的治疗剂量及疗效值得进一步研究探索。

5、嵌合抗原受体T细胞治疗

近年来，嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cell, CAR-T)治疗因其在血液肿瘤中的显著疗效备受瞩目，多项临床研究显示CAR-T细胞治疗用于DEL患者表现出显著的应答和持久的缓解。

阿基仑赛(Axi-cel)是一款靶向CD19的CAR-T细胞。ZUMA-1研究纳入了101例既往经过至少2线治疗后复发或难治性DLBCL患者，其中30例为DEL,经Axi-cel治疗后ORR为91%,CR率为70%,DEL患者的疗效优于整体人群[30]。在ZUMA-7的Ⅲ期研究中，Axi-cel组纳入180例经一线治疗后原发难治或<12个月内复发的复发或难治性DLBCL患者，其中57例(32%)为DEL患者，亚组分析显示DEL患者的生存获益与整体人群相似(HR=0.729,95%CI0.435～1.221)[31]。

瑞基奥仑赛(Relma-cel)是一款靶向CD19的自体CAR-T细胞免疫治疗产品。RELIANCE研究是首个获得NMPA批准的中国牵头的CD19 CAR-T研究(NCT04089215)。该研究纳入了59例既往至少接受过2线治疗方案后复发或难治性DLBCL患者，其中12例(20.3%)为DEL患者，Relma-cel治疗后显示出较高的ORR(66.67%),与总人群疗效相似[32]。Relma-cel已于2021年9月获得NMPA批准，用于治疗经过2线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤，成为中国首个获批为1类生物制品的CAR-T产品。

众多真实世界研究也显示，CAR-T用于DEL可获得较高的缓解率和长期生存获益。美国CAR-T淋巴瘤联盟研究纳入298例复发或难治性DLBCL患者，其中98例(33%)为DEL,亚组分析显示DEL患者的CR率为63%,12个月PFS率为39%,12个月OS率为64%,与非DEL患者相似[33]。欧洲真实世界研究纳入61例接受商品化CAR-T细胞治疗的复发/难治性侵袭性B细胞淋巴瘤患者，研究显示DEL患者与非DEL患者的ORR、PFS和OS均无显著差异[34]。一项国际多中心研究报道了CD19 CAR-T对DEL患者的生存分析[35],纳入333例B细胞性NHL患者，其中74例为DEL,179例为非DEL,2组患者的基线特征相似，中位随访18.9个月，DEL和非DEL组患者间ORR、CR率、中位PFS和OS结果均相似，这是迄今为止对CAR-T治疗复发或难治性DEL的生存结果进行的最大规模的分析。

综上所述，基于多项临床研究和真实世界应用数据，CAR-T用于DEL患者可获得较高的缓解率和长期生存获益，疗效与非DEL患者相似。这代表了这类高风险人群在接受化疗时生存率较低的重大治疗进展，并支持这些复发患者早期使用CAR-T治疗。

6、其他

核输出是细胞内的一种重要机制，这种机制的异常激活可能导致肿瘤抑制蛋白的异常排出和某些致癌蛋白的积累，从而促进肿瘤生长和存活。塞利尼索(Selinexor)是一种创新的口服选择性核输出抑制剂，它通过抑制XPO1蛋白来发挥作用。SADAL是一项评估塞利尼索单药治疗既往接受过2～5线治疗的复发或难治性DLBCL有效性和安全性的Ⅱ期研究(NCT02227251),患者每周接受60 mg塞利尼索口服，分别在第1天和第3天服用，直到疾病进展或不可接受的毒性。其中DEL亚组的ORR为9.7%(3/31,95%CI2.0～25.8),非DEL的DLBCL患者的ORR为40.3%(23/57,95%CI27.6～54.2,P=0.005 6),研究认为缓解率的差异主要是c-Myc过表达的反映[36]。塞利尼索为DEL患者提供了一种新的口服非细胞毒性治疗选择，但其在DEL治疗中的具体作用和效果还需要更多的临床研究来验证。

来那度胺(Lenalidomide)是一种免疫调节剂，研究发现DLBCL的ABC亚型对来那度胺更敏感[37-38]。DEL主要见于DLBCL的non-GCB(或ABC)亚型，来那度胺在DEL中的潜在应用正在研究中。一项Ⅰ期临床研究评估了来那度胺联合DA-EPOCH-R方案治疗侵袭性B细胞淋巴瘤的初步疗效和安全性[39],研究采用标准的3+3设计，每21天周期的第1～14天给予来那度胺(剂量水平为10 mg、15 mg和20 mg)。在6个周期的诱导治疗后达CR的患者，继续接受来那度胺维持治疗共12个周期。研究共有15例患者入组，其中10例患者为DEL,10例DEL患者均在中位随访24个月时实现了持久的完全分子学反应，研究确定来那度胺的最大耐受剂量为15 mg。来那度胺与DA-EPOCH-R的联合方案在DEL患者中似乎是安全且可行的，Ⅱ期(NCT02213913)多中心临床研究正在进行中，以进一步研究这种有前景的组合疗法。

7、结论

在新药时代，针对双表达DLBCL(DEL)的治疗探索正不断深入。随着对DEL发病机制的深入了解，以及新药和新疗法的不断涌现，DEL的治疗路径正在不断优化和完善。这些新疗法不仅包括新型小分子抑制剂、ADC,还涵盖了CAR-T细胞治疗等创新治疗手段，为DEL患者提供了更多的治疗选择，为改善DEL的预后和生存带来了希望。

文章来源:王婕,牛挺.新药时代双表达弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗探索[J].临床血液学杂志,2024,37(09):612-617.