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低分子肝素防治肿瘤相关静脉血栓栓塞症出血风险因素分析

2024-06-20 18 上传者：管理员

摘要：目的：调查肿瘤患者使用低分子肝素防治静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism, VTE）的相关出血风险，为个体化评估肿瘤患者使用低分子肝素防治静脉血栓疾病提供帮助。方法：采用单中心、回顾性观察性队列研究方法，选择2021年1—12月资阳市第一人民医院住院的肿瘤患者为观察对象，纳入其中年龄≥18岁并使用低分子肝素防治VTE的患者731例，按照临床结局是否发生出血事件分为出血组和未出血组。观察两组间性别、年龄、肿瘤分类、体质量等对出血风险的影响。结果：单因素分析显示：出血组患者体质量低于未出血组（P=0.009）；出血组使用非甾体类抗炎药占比高于未出血组（P<0.01）；出血组低分子肝素日剂量高于未出血组（P<0.01）；出血组内生肌酐清除率（Ccr）低于未出血组（P<0.01）；出血组血小板计数（PLT）低于未出血组（P=0.011）；出血组凝血酶原时间（PT）低于未出血组（P=0.006）；两组患者Padua评分和HAS-BLED出血风险评分差异均有统计学意义（P<0.01）。两组患者在性别、年龄、肿瘤分类、低分子肝素用药持续时间、活化部分凝血酶时间（APTT）、血浆纤维蛋白原（FIB）及基础疾病状态方面差异均无统计学意义（P>0.05）。logistic回归分析显示：非甾体类抗炎药、HAS-BLED出血风险评分、低分子肝素使用量、PT 4个变量被纳入模型，模型整体评价采用Omnibus检验，χ2=48.124,P<0.01。PLT与出血事件存在非线性关系，故未被纳入多因素回归分析。ROC曲线评估纳入模型的4个变量预测相关出血事件能力并不理想，ROC-AUC均<0.850。结论：体质量、非甾体类抗炎药、低分子肝素使用量、PT、Ccr、血小板计数、Padua评分、HAS-BLED出血风险评分可能是肿瘤患者使用低分子肝素防治VTE的出血危险因素。非甾体类抗炎药、HAS-BLED出血风险评分、低分子肝素使用量、PT可能是预测相关患者出血风险的独立危险因素，但其预测能力并不理想。

关键词：
低分子肝素
出血风险
肿瘤
静脉血栓栓塞症
非预期死亡
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静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism,VTE）包括深静脉血栓形成（deep vein thrombosis,DVT）和肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembo⁃lism,PTE），是全球性的医疗保健问题，也是导致医院内患者非预期死亡的重要原因，已经成为医院管理者和临床医务人员面临的严峻问题[1,2,3]。肿瘤患者为VTE发生的高危人群，国外循证医学研究发现，VTE形成风险在肿瘤患者中升高4.1倍，而在接受化疗的患者中升高6.5倍。同时VTE也是导致肿瘤患者死亡的常见原因之一[4]。早期识别VTE高危患者，及时进行预防，可以显著减少医院内VTE的发生[5]。因此，国家卫生健康委2021—2023年发布的《国家医疗质量安全改进目标》中均要求医院提高VTE规范预防率。

药物防治VTE是目前的有效措施之一，肠外抗凝药物是其重要组成部分，低分子肝素（low molecular weight heparin,LMWH）仍是住院肿瘤患者抗凝治疗常用药物[4,6]。其中，出血是药物防治VTE最常见的不良事件，也是临床医生使用药物预防DVT最顾虑的临床问题[5,7]。本研究收集了资阳市第一人民医院肿瘤科住院患者使用LMWH防治VTE的临床表现资料，对其相关出血风险进行统计学分析，旨在帮助医务人员个体化评估肿瘤患者开始和停止使用LMWH的时机，尽可能减少出血事件发生，提高医疗安全质量。

1、资料与方法

1.1研究对象

本研究选择2021年1—12月资阳市第一人民医院肿瘤科住院患者为观察对象，纳入年龄≥18岁并使用LMWH防治VTE的患者731例。研究所使用的LMWH为：依诺肝素钠注射液（生产厂家：南京健友生化制药股份有限公司；批准文号：国药准字H20143003）和低分子肝素钙注射液（深圳赛保尔生物制药有限公司；批准文号：国药准字H20060190）。

本研究遵循赫尔辛基宣言（2000年版），按照中国有关医学研究规范、法规进行，经资阳市第一人民医院伦理委员会批准[批件号：2022年审（156）号]，豁免患者或家属的知情同意，已在中国临床试验注册中心注册（注册号：ChiCTR2200066064）。

1.2分组定义和分组情况

按照临床结局是否发生出血事件进行分组，出血事件包括（1）大出血[6]，是指出现以下至少一项的出血：输血至少2个单位的压缩红细胞、血红蛋白降低2 g·dL–1、发生在关键部位（颅内、脊柱内、眼内、心包、关节内、肌肉内伴筋膜间室综合征或腹膜后）的出血或导致死亡的出血。（2）临床相关的非大出血[7]，指不符合大出血标准但至少满足以下一项标准的任何出血症状：需要医疗干预；需要住院或提高护理级别；需要面诊评估，如出血量超过临床预期，包括仅通过影像学检查发现的出血。其中发生出血事件的患者19例（出血组），未发生出血事件的患者712例（未出血组）。

1.3资料收集

主要观察指标：出血事件的发生、常见出血危险因素。次要观察指标：患者的人口统计学特征，基础疾病状态，既往病史，用药史，肿瘤类型，凝血功能[凝血酶原时间（prothrombin time,PT）、部分凝血活酶时间（activated partial thrombo⁃plastin time,APTT）、纤维蛋白原（fibrinogen,FIB）]，血小板计数（platelet,PLT），抗凝时间，血栓发生情况，临床评分等。

1.4统计学处理

使用SPSS 25.0汇总数据并分析，使用R语言4.2.0绘制限制性立方样条图（restricted cubic spline,RCS）。分类变量使用计数频次（百分比）来进行统计描述。连续变量中服从正态分布的以表示，不服从正态分布的使用M(QR）来进行统计描述。分类变量用χ2或双尾Fisher精确检验进行检验，然后使用二元logistic回归分析计算优势比（OR）和95%置信区间（CI）。最后纳入单因素分析P<0.05的变量，对符合二分类logistic回归模型假设条件的变量，使用logistic回归模型进行多因素建模分析；对与出血变量不存在线性关系的变量，使用RCS分析其非线性关系，以评估影响患者出血事件发生的独立危险因素。使用ROC曲线评估各独立危险因素对出血事件的区分能力。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1单因素分析

影响LWMH防治VTE肿瘤患者发生出血事件的单因素分析结果显示：出血组和未出血组患者在性别、年龄、肿瘤分类、基础疾病状态、抗血小板聚集药、口服抗凝药、LMWH用药持续时间、APTT、FIB差异均无统计学意义（P>0.05）；两组在体质量、非甾体类抗炎药、LMWH使用量、肌酐清除率（Ccr）、PLT、PT以及Padua评分[8]和HAS-BLED出血风险评分[9]差异均有统计学意义（P<0.01），见表1。

2.2多因素分析

纳入单因素分析P<0.05的变量（体质量、非甾体类抗炎药、LMWH使用量、PT、Ccr、PLT、Padua评分、HAS-BLED出血风险评分），Box-Tidwell法检验提示上述连续性变量（体质量、LMWH使用量、Ccr、Padua评分、HAS-BLED出血风险评分）与出血事件存在线性关系，且线性检验提示变量之间不存在多重共线性，符合logistic回归模型假设条件的变量。而PLT与出血事件不存在线性关系，故使用RCS分析其非线性关系（图1),RCS模型的P-Nonlinear P<0.01，两者存在非线性关系，参考点（HR/OR=1）的值为183（即PLT=183×109 L–1）。二分类logistic回归模型纳入Padua评分（P<0.01）、HAS-BLED出血风险评分（P=0.001）、PT(P=0.056)3个变量，模型整体评价采用Omnibus检验，χ2=58.502,P<0.01。结合临床实际情况，Padua评分主要用于评估患者VTE发生风险，故排除Padua评分变量后再行logistic回归，非甾体类抗炎药（P=0.019）、HAS-BLED出血风险评分（P<0.01）、低分子肝素使用量（P=0.021）、PT(P=0.029)4个变量被纳入模型，模型整体评价采用Omnibus检验，χ2=48.124,P<0.01。

2.3预测能力

本研究采用ROC曲线评估各独立变量对出血事件的预测能力（图2):HAS-BLED出血风险评分的ROC曲线下面积为0.843(P<0.01),LMWH使用量ROC曲线下面积=0.757(P<0.01），非甾体类抗炎药ROC曲线下面积则为0.754(P<0.01),PT的ROC曲线下面积=0.685(P=0.006),PLT的ROC曲线下面积=0.350(P=0.026）。

3、讨论

既往研究显示，与普通肝素相比，LMWH在血栓预防中的主要优点是肝素诱导的血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia,HIT）的发生率低、给药后出血事件少、死亡率更低，以及通过皮下注射可实现患者自我给药[10,11]。与口服抗凝药（direct oral anticoagulants,DOAC）相比，LMWH的VTE复发率更低，消化道出血事件发生率更低，更适用于消化道肿瘤患者[12,13]。本研究回顾了731例使用LMWH防治VTE的肿瘤患者，其中发生出血事件的患者有19例，出血事件发生率仅为2.59%，大出血发生率0.27%(2例），远低于国外临床相关非大出血发生率（4.2%～11.4%）和大出血发生率（1.4%～4.0%)[6]。而国内目前仅有一项小样本研究报道其相关出血事件发生率为11%[5]。同时，使用预防剂量LMWH抗凝的肿瘤患者，其出血事件发生率罕有报道，这可能与国内住院肿瘤患者的血栓预防远未达到欧美水平有关[7]。魏晓霞等[14]的调查研究显示，临床医生给予患者预防性抗凝治疗的比例远低于需要抗凝预防的比例。也有研究报道，即使患者存在抗凝治疗禁忌证，但临床医生仍给予其抗凝治疗[15]。不规范的抗凝治疗使得血栓复发和出血的风险增加，以致于癌症相关静脉血栓栓塞性疾病的治疗更加复杂。有研究表示，在癌症相关血栓治疗前6个月内，LMWH比维生素K拮抗剂更有效，而且不会增加出血风险[16]。在此基础上，本研究对既往文献发现的一些出血危险因素进行单因素分析，结果显示：体质量、非甾体类抗炎药的使用、每日LMWH使用量、PT、Ccr、PLT、Padua评分、HAS-BLED出血风险评分在两组患者中存在统计学差异。分析与使用LMWH有关的出血风险因素，可更好地优化肿瘤患者血栓防治方案。

本研究发现低体质量患者出血风险更高，这可能与LMWH的使用量有关，体质量偏低的患者可能存在每千克体质量使用LMWH超量的情况。本研究还发现每日LMWH使用量也是影响患者出血的危险因素，LMWH使用量越大的患者出血风险更高。国内外指南推荐肿瘤患者VTE LMWH预防剂量为2～5 kIU·d–1，治疗剂量为80～100 IU·kg–1(1次/12 h)[4]，可见指南并未对LMWH预防剂量严格要求按每单位体质量换算总量，导致临床医师可能忽略了低体质量患者的剂量调整，例如临床医师常统一予以依诺肝素钠4 000 Axa IU·d–1预防VTE，而未关注低体质量患者可能使用超出预防剂量的每千克体质量低LMWH导致的出血。

表1影响低分子肝素防治VTE肿瘤患者发生出血事件的单因素分析

非甾体类抗炎药的使用也是本研究评估的一个危险因素。本研究所提出的非甾体类抗炎药是指常规用于镇痛治疗的常见药物，不包括用于抗血小板治疗的阿司匹林肠溶片。国内相关指南及管理建议均提到须关注非甾体类抗炎药合并使用导致的出血风险增加，特别是患者存在血小板减少时[4,5]。本研究还发现PT、Ccr、PLT也是导致出血事件发生的危险因素，其中PT、PLT直接参与凝血过程，如患者PT、PLT低于正常水平，将会使止血变得困难，更易发生出血。另外，因LMWH须经肾脏清除，Ccr也成为出血事件发生的危险因素之一[5,15,17]，但本研究通过分层分析发现轻至中度肾功能障碍（Ccr>30 mL·min–1）时，两组出血事件发生差异并无统计学意义。相关指南推荐当Ccr<30 mL·min–1时，需要调整LMWH使用剂量[11]，本研究发现当Ccr<30 mL·min–1时，出血风险明显增高，OR值达11.849，因分层病例数较少，其与出血风险的相关程度无法确定，需大样本的研究来探索该类患者使用LMWH的剂量及出血风险。

图1血小板计数的RCS图

图2各独立出血危险因素的ROC曲线

目前报道类似的出血危险因素的文献较多，但并未对如何使用LMWH提出指导意见，对于一些存在上述出血危险因素的患者，临床医师因考虑到其出血风险而未给予患者规范的抗凝治疗。本研究通过多因素建模分析发现，非甾体类抗炎药、HAS-BLED评分、LMWH使用量、PT是预测使用LMWH的VTE患者出血风险的独立危险因素，而PLT因其非线性关系未能纳入模型分析。通过使用ROC曲线评估发现，上述单个独立危险因素的预测能力并不理想（ROC-AUC均<0.850）。HAS-BLED出血风险评分已被广泛应用于心房颤动患者的抗凝出血风险评估，但其在肿瘤患者中的预测能力只能达到一般水平（ROC-AUC=0.843）。因此，亟待开发肿瘤患者专用的出血风险评分用于指导临床抗凝治疗管理。

此外，本研究存在一定局限性。第一，本研究是回顾性观察性队列研究，未对两组患者进行筛选及控制分组，不可避免地存在混杂偏倚，本研究揭示的因果关系尚需更加严格的随机对照试验验证。第二，本研究还存在不可避免的信息偏倚，部分患者因无法回顾收集完整的数据而被删失，部分患者资料记录可能不够准确而导致获取的数据误差增大。第三，本研究数据仅能反映资阳市肿瘤患者使用LMWH抗凝现状，虽然样本量较大，但一些可能的危险因素因分层样本量较小无法准确评估，例如不同种类肿瘤、活动性溃疡、出血史等，需要更大样本或多中心研究来进一步验证。

综上，本研究通过调查发现体质量、非甾体类抗炎药、LMWH使用量、PT、Ccr、PLT、Padua评分、HAS-BLED出血风险评分可能是肿瘤患者使用LMWH防治VTE的出血危险因素。非甾体类抗炎药、HAS-BLED出血风险评分、LMWH使用量、PT是预测相关患者出血风险的独立危险因素，但其预测能力并不理想，亟待开发肿瘤患者专用的出血风险评分模型用于指导临床抗凝治疗管理。

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基金资助:四川省医院协会青年药师科研专项资金项目(编号:22023);四川省卫生健康委员会医学科技项目(编号:21PJ149);

文章来源:张子雨,周后凤,张惠玲,等.低分子肝素防治肿瘤相关静脉血栓栓塞症的出血风险因素分析[J].中国医院药学杂志,2024,44(11):1305-1309+1362.