众所周知,抑郁症发病率急剧升高,潜在危害极大,严重影响患者生活工作质量,已成为全球重大公共卫生问题。最新研究表明,抑郁症与认知障碍、心血管疾病、代谢综合征、糖尿病、肥胖症、特定自身免疫性疾病的发病风险升高及恶化显著相关[1,2];抑郁症因其复杂的共病症状导致其治疗变得更为棘手,治疗方法亟须突破。本团队首次提出以经皮耳穴-迷走神经刺激(transcutaneousauricularvagus nervestimulation,ta VNS)方法为主的“调枢启神”治疗抑郁症创新理论,并在多年实践中将其应用和推广于抑郁共病等领域,本文梳理“调枢启神”创新理论在疼痛/抑郁共病、失眠/抑郁共病、功能性胃肠病/抑郁共病、糖尿病/抑郁共病的神经生物学基础及循证医学证据,以期为抑郁症及其共病的临床治疗提供新思路、新方法。

1、抑郁共病的中医理论认识

1.1 神颓伤形

《素问·灵兰秘典论篇》云“主明则下安……以为天下则大昌。主不明则十二官危……以为天下者,其宗大危”,指出神主宰生命活动,神颓则形变。郁证的主要临床表现皆由“神颓”导致[3]。神情之伤是形体病变发生的先导和外在表现,如《灵枢·本神》记载“心怵惕思虑则伤神,神伤则恐惧自失,破脱肉,毛悴色夭,死于冬;脾愁忧而不解则伤意,意伤则悗乱,四肢不举,毛悴色夭,死于春;肝,悲哀动中则伤魂,魂伤则狂忘不精,不精则不正,当人阴缩而挛筋,两胁骨不举,毛悴色夭死于秋”。中医学追求的健康是形神一体、形与神俱。正如《素问·上古天真论篇》所言“形与神俱,而尽终其天年,度百岁乃去”。人的脏腑气血等物质形体是精神、情志等心理活动的基础,而神志的变化又可反作用于脏腑和气血[4]。气血人体健康则形神协调统一,若神伤及形,形损及神,形神俱疲,则脏腑功能失调、机体阴阳失衡。郁证所致的长期“神颓”状态,会引起焦虑、失眠、肥胖、代谢异常、认知障碍等一系列躯体共病症状。

1.2 气郁致病

中医学认为情志活动由五脏化生而来,情志的调畅建立在五脏功能活动正常的基础上,由肝主疏泄以调畅气机。五脏所化生的气、血、精、津是情志赖以存在的物质基础,所以五脏神(即五脏的功能活动)与情志疾病的发生密切相关,且五脏神在脑神的整合作用下形成完整成熟的情感活动[5,6]。《素问·阴阳应象大论篇》最早记载了情志为病的论述“人有五脏配五气,以生喜怒思悲恐”,也认识到精神活动过极可反作用于五脏,表现为“肝志在怒,心志在喜,脾志在思,肺志在悲,肾志在恐”。《丹溪心法》首创“六郁”学说,并且提出以气郁为先,气机失常、肝失疏泄则有脏腑失调等一系列见症,如焦虑、失眠、疼痛、胃肠道不适、代谢异常等。

2、调枢启神法的中西医理论内涵

《灵枢·大惑论》提出“五脏六腑之精气……上属于脑”,《素问·脉要精微论篇》云“头为精明之府”,而《灵枢·卫气》指出“气在头者,止之于脑”,清代医家张锡纯谓“神明之体藏于脑,神明之用发于心”,《天方性理》曰“盖脏腑之所关合者,不过各有所司,而脑则总司其所关合者也”[7],调脑即可调节神之“枢”,以启“五脏神”,进一步可使五脏六腑调和;十二经脉和脏腑的气化皆有赖于肝胆之气的鼓舞,《素问·阴阳离合论篇》载“少阳为枢”,少阳为三阴三阳气的出入枢纽,少阳枢机不利是导致抑郁症的前提[8]。调少阳既能解郁,又可调节六经气机,促进阴阳平衡,如此即可达到治疗抑郁共病的目的。调枢启神法以耳穴刺激为主切入,突出人体神、气、枢机在抑郁共病中的关键作用,充分考虑“两耳通脑”[9]、耳是少阳的“根结”之“结”(少阳经气汇聚之处)等特性,其兼具调节神“枢”和气“枢”的作用。在抑郁共病传统中医治疗理念的基础上,通过调节神之“枢”(脑)与气之“枢”(少阳),以启神疏机、理气解郁,促进脏腑调和、阴阳平衡,达到治疗抑郁共病的目的,见图1。

现代科学认为,迷走神经-孤束核是机体传递和处理内脏感觉信息的关键枢纽,ta VNS方法可经迷走神经激活孤束核神经元放电,上行投射至中枢核团,同时激活副交感神经系统,调节自主神经功能,见图1。电生理研究显示,电刺激双侧耳甲区耳穴可增强孤束核和迷走神经背核神经元放电,且明显优于内关、足三里等其他体穴刺激,证明ta VNS可有效激活到达孤束核的传入神经纤维,通过中枢途径激活内脏运动核团的相应神经元,发挥其对内脏功能的调控作用[10];神经示踪技术研究显示,除了在三叉神经脊束核外,在孤束核和迷走神经运动背核以及其他核团也发现了标记神经元或神经纤维,可以说明耳甲区迷走神经分支与迷走初级中枢有神经联系,ta VNS治疗效应很可能是通过耳-迷走反射途径实现的[11]。临床研究显示,ta VNS可显著提高健康志愿者、抑郁患者和原发性失眠患者的心率变异性,患者夜间心率变异性(高频、低频、低频/高频比值)均较治疗前升高[12],调节患者自主神经功能,改善交感神经过度兴奋。根据功能磁共振研究结果推测,ta VNS的抗抑郁作用部分归因于传入纤维投射到孤束核,而孤束核与大脑结构有直接或间接的联系,包括杏仁核、下丘脑、脑岛、丘脑、眶额叶皮层和其他负责情绪和焦虑调节的边缘区域的网状结构[13],为ta VNS“调枢启神”创新理论提供了现代神经生物学依据[14]。

图1“调枢启神”治疗抑郁共病的理论内涵  

3、“调枢启神”理论在抑郁共病中的应用

3.1“调枢启神”治疗慢性疼痛/抑郁共病

流行病学研究显示,慢性疼痛与抑郁症具有很高的共病性,疼痛患者共病抑郁的平均患病率在普通人群环境中为18%,而在专门疼痛门诊中则高达85%[15]。慢性疼痛/抑郁共病具有普遍性和易复发性,但长期用药有成瘾、耐受性和明显毒副作用的风险[16,17,18,19]。

多中心、随机、对照临床研究显示,ta VNS联合电针百会、印堂治疗8周,可明显改善疼痛/抑郁共病患者蒙哥马利抑郁评定量表评分、麦吉尔疼痛问卷、SF-36生活质量调查表、匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburghsleepqualityindex,PSQI)、汉密尔顿抑郁量表(HamiltonDepressionScale,HAMD)和汉密尔顿焦虑量表(HamiltonAnxietyScale,HAMA)评分,该镇痛/抗抑郁效应与临床一线药物西酞普兰疗效相当,且疗效至少持续8周[20]。基础研究显示,连续28天孤养结合慢性不可预知性刺激结合坐骨神经结扎术可诱导复合型抑郁伴慢性躯体疼痛动物模型,连续28天ta VNS可显著改善模型大鼠糖水偏爱、旷场实验运动得分及机械刺激和热刺激缩足反应阈值,下调模型大鼠血浆、前额叶皮质、海马、下丘脑、杏仁核中肿瘤坏死因子表达水平[21]。同时,链脲佐菌素可诱导2型糖尿病模型大鼠出现明显痛觉障碍及抑郁样行为,连续14天ta VNS可明显缩短模型大鼠机械刺激和热刺激收爪延迟时间,并显著改善大鼠抑郁样行为[22]。

3.2“调枢启神”治疗失眠/抑郁共病

失眠症与抑郁症是高度相关的共病状态,据报道,80%的抑郁症患者饱受失眠的困扰[23],且失眠症状严重加大了抑郁症的严重程度和自杀风险,同时失眠症状也是抑郁症的主要表现和诊断标准之一[24,25],由于该类以失眠为主诉的抑郁症患者人群,常与以抑郁症为中心的心理和药物治疗反应较差有关,使得临床医生更难做出诊断和治疗的决定,进而加大治疗难度和风险[26]。

针对以失眠为主诉的抑郁症这一临床难题[27],一项探索性病例系列研究根据国际疾病分类ICD-10标准纳入同时符合轻中度抑郁症和失眠症患者10例,证实经过4周及8周以ta VNS为主的“调枢启神”法(耳穴心、肝、百会、印堂)治疗后,患者17项HAMA和PSQI评分较治疗前显著降低,失眠和抑郁症状得到明显改善,研究期间患者未出现任何不良反应,安全性较好,该研究首次探索性验证了调枢启神法治疗/抑郁共病的临床疗效,且副作用少、安全性高。

3.3“调枢启神”治疗功能性胃肠病/抑郁共病

除恶心、呕吐、腹泻、便秘等消化道系统症状外,功能性胃肠病被认为是与肠道菌群失调、黏膜免疫功能损伤、中枢神经系统对肠道信号调控异常等原因引起的一组肠-脑互动异常的身心疾病,甚至同时存在焦虑或抑郁、生活事件压力等临床共病,往往推荐从生物-心理-社会综合模式认识、分析和治疗。

有临床研究观察ta VNS治疗86例腹泻型肠易激综合征(IrritableBowelSyndrome,IBS),治疗前后使用IBS综合征症状评分量表、肠易激综合征症状严重程度量表(IBS-SSS)、HAMA、HAMD、SF-36生存质量量表评估患者症状的严重程度。研究发现,ta VNS可显著降低IBS-D患者IBS症状评分表、IBS-SSS、HAMA、HAMD,提高SF-36各个维度量表评分。这一结果说明耳甲电针对于腹泻型肠易激综合征的各项症状均具有较好疗效且值得推广[28,29]。另有临床研究通过单中心、随机对照、双盲临床试验,证实ta VNS不仅可明显降低功能性消化不良患者尼平消化不良症状指数、HAMA和HAMD得分,功能磁共振结果显示,ta VNS治疗后患者左侧颞下回、左侧海马旁回、左侧海马、左侧眶额下回、左侧岛叶、左侧颞上回颞极、左侧梭状回、左侧颞中回颞极低频振幅值显著升高,ta VNS可靶向调节功能性消化不良患者内脏感觉、运动整合、认知情绪相关脑区神经元活性,促使功能性消化不良症状相关脑区的功能趋向正常水平[30]。

3.4“调枢启神”治疗糖尿病/抑郁共病

据统计,全球约5.37亿的2型糖尿病患者中抑郁症发生率高达20%～30%。二者共病的患病率是非糖尿病患者的2～3倍[31,32],复发率为80%,自杀危险率高达10%[33]。现阶段糖尿病/抑郁共病治疗尚无专药,往往仅是降糖药与抗抑郁药联合使用的对症处理,但由于药物之间的相互作用,存在易复发等缺点,限制了该方法在临床上的广泛应用[34],因此,探寻一种可同时具有降糖和抗抑郁双重功效的非药物疗法并阐明其效应机制已迫在眉睫。

研究显示,长期慢性高脂饮食可诱导糖尿病大鼠出现明显的抑郁样行为,表现为明显的旷场实验水平运动和垂直运动得分减少,强迫游泳不动时间延长,且上述抑郁样行为与2型糖尿病表现同时发展,强迫游泳不动时间与血清糖化血红蛋白浓度呈高度正相关。经过连续21天ta VNS干预后,模型大鼠的抑郁样行为和高血糖的进展同时得到了明显的缓解,且血清糖化血红蛋白含量显著降低,海马脑源性神经营养因子、酪氨酸激酶受体B蛋白、下丘脑、肝脏、骨骼肌胰岛素受体表达水平均显著上调[35,36,37]。为进一步揭示ta VNS的降糖-抗抑郁效应,有研究以嘌呤能2X7受体(P2X7R)这一与炎症和抑郁症密切相关的靶点入手,发现长期ta VNS可使Zucker糖尿病肥胖大鼠前额叶皮质小胶质细胞由活化态转为静息态,P2X7R、NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白(NOD-likereceptorthermal proteindomainassociatedprotein,NLRP)3、白细胞介素(Interleukin,IL)-1β蛋白表达减少,说明ta VNS可通过抑制前额叶皮质小胶质细胞P2X7R/NLRP3/IL-1β信号通路激活以发挥中枢抗抑郁效应[38,39]。

4、结语

流行病学研究显示,与单一疾病相比,存在共病的精神障碍不仅会导致残疾加重、自杀风险升高、病程延长等更严重的结局,还增加了患者健康状况评估和管理难度,使国家医疗决策程序更为复杂困难。近日,《国家自然科学基金“十四五”发展规划》公布的115项“十四五”优先发展领域,将“重大疾病的共性病理机制”[40],并将提供重大慢病精准治疗的科学依据作为侧重点。此外,《自然》(Nature)杂志也指出,现阶段常规几种单一医疗决策简单叠加不足以应对多种疾病相互影响而综合形成的人体累积效应[41]。

2021年6月,发表在《科学》(Science)杂志上的研究指出,迷走神经是调节身体和情绪健康的特殊靶标[42],本团队基于原创性的“耳穴-迷走神经联系”提出的耳穴刺激经迷走神经治疗疾病的创新方法,以针刺自主神经功能调控理念为核心,以“穴位-外周神经-脑网络-机体功能整体调节”为指引,与该观点不谋而合。将“调枢启神”创新理论指导下的耳穴电刺激方法应用于抑郁与疼痛、失眠、功能性胃肠病、糖尿病共病的基础和临床研究中,取得了系列创新性成果,具有很高的应用价值,而将其应用于其他疾病的发病机制与演化规律的研究,还有待进一步的深入,有望为该疗法在共病及更广泛的疾病谱中应用提供科学依据,进而产生更好的社会效益和经济效益。

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文章来源:李少源,邹凝怿,辛陈等.“调枢启神”治疗抑郁共病的理论内涵与临床应用[J].中国中医基础医学杂志,2024,30(01):95-99.