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中医治疗血管性痴呆研究进展

2022-02-10 152 上传者：管理员

摘要：血管性痴呆(VD)是世界上的多发病、常见病之一，是各种脑血管疾病引起的痴呆总称。血管性痴呆患者的数量在我国不断攀升，给家庭和社会带来巨大的经济痛苦和精神压力。在治疗上，西医临床疗效欠佳，中医复方通过多成分、多靶点、多层面治疗的潜力和优势显著。文章通过查阅近年中医复方治疗血管性痴呆的相关文献，从补虚、化痰、祛瘀和解毒四方面论述中医药治疗血管性痴呆的近况，给科研工作者及临床治疗提供参考。

关键词：
中医治疗
人口老龄化
脑血管疾病
血管性痴呆
认知功能障碍综合征
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血管性痴呆（VD）是指由缺血性卒中、出血性卒中以及造成记忆、认知和行为等脑区低灌注的脑血管疾病所致的严重认知功能障碍综合征。近年来，随着我国人口老龄化进程的加快，痴呆症患者的数量也不断攀升。目前，我国痴呆症患者数量约占全球痴呆患者总数的25%[1]。2016年的一项多地区研究显示：我国65周岁及以上人群的痴呆症发病率为12.14/1000人，其中阿尔茨海默病引起的痴呆症发病率最高，为8.15/1000人，VD位居第二，发病率为3.13/1000人，且每5.3年增加1倍[2,3]。其中，年龄增长和血管性疾病是VD最主要的发病因素[4]。

鉴于目前心血管疾病的发病人群越来越年轻化，VD的发病人群也逐渐呈现年轻化趋势[1,5]。尽管临床上有多种药物试验正在进行，但是目前尚无可有效阻断或延缓VD的药物被正式批准使用，这与这些药物的单一靶点机制及VD是一种涉及多种生理病理变化的疾病有关[3]。中医药在防治VD方面表现出巨大的潜能，中药具有多成分、多靶点的优势，可同时作用于VD的多个靶点，通过多途径调控相关基因的表达，修复认知功能障碍。临床上，通过采集中医四诊信息并加以辨证，针药并用从整体调治，也取得了较好的效果[6]。为了给科研及临床提供参考，本文对中医治疗血管性痴呆的研究进展进行综述。

1、VD的发病机制

目前，关于VD的病理学和发病机制尚不完全清楚，研究认为海马体及脑白质的损害在VD的发生中起着重要的作用[7,8]。多种危险因素引发的脑血管慢性低灌注以及血栓栓塞等导致脑血流量减少，引发缺氧、氧化应激和炎症反应等[9]。缺氧诱发的氧化应激导致线粒体功能障碍，通过一氧化氮合酶（NOS）途径导致神经元损伤和凋亡，使丙二醛（MDA）含量升高并释放活性氧和自由基，过量的活性氧可破坏线粒体功能并进一步诱导缺氧和氧化应激[10,11]。脑缺氧导致内皮细胞死亡和微血管功能障碍，使海马体树突状和突触可塑性丧失，损害海马体功能[9]。缺氧及微血管功能障碍同时诱发大量炎症因子产生，破坏血脑屏障。透过血脑屏障进入大脑的炎症因子通过神经元脱髓鞘、轴突丢失及少突胶质细胞变性等加剧脑白质的损伤，延迟神经信号传递，导致认知功能丧失[9,12]。

中医学认为脑主神明为“元神之府”，主管人体精神意识等生命活动。如果脑主精神意识功能异常，则会出现意识模糊、思维迟钝、健忘呆滞等病症。引起脑主精神意识功能异常的因素可根据病因分为虚实，虚证以精亏为主，实证根据发病因素又可分为痰、瘀、毒等。肾藏精，精生髓，脑为髓海，肾精亏虚，生髓不足，则脑失所养而为病[13]。津液代谢异常，水湿聚而生痰，积于胸中，弥漫脑窍，则神明受累而为病[14]。瘀血内停，血道受阻，脏腑之血不能上充脑窍，元神失养而为病[15]。体内痰浊、瘀血等病理产物积久不解蕴结成毒，毒损脑络而为病[16]。故临床上治疗VD，中医多采用补虚、化痰、祛瘀和解毒等方法或联合应用。

2、VD的临床治疗研究

2.1 补虚生精益智开窍

VD患者虚证精亏是因真元不足，肾精亏损。肾为先天之本，藏精、主骨生髓，可化精生髓，上输于脑，补充脑髓，若肾精充足，脑髓充盈，人体的思维、认知功能良好；反之则人体的认知、学习、记忆能力损伤。故虚证宜补虚生精，益智开窍。

固脑益智汤为目前临床上常用治疗VD的补益类方剂，常与胆碱酯酶抑制剂盐酸多奈哌齐片联合应用。多项研究发现，在盐酸多奈哌齐片的基础上，固脑益智汤可显著升高患者血清超氧化物歧化酶（SOD）、脑源性神经营养因子（BDNF）及血管内皮生长因子（VEGF）的表达水平，同时降低MDA、白细胞介素6(IL-6）及超敏C反应蛋白的表达[17,18,19,20,21]。SOD通过减少MDA的生成及减弱氧化应激反应，对神经元起到保护作用。BDNF能增加神经元突触可塑性，促进和维持神经元的发育分化与生长。VEGF促进损伤的组织再生和修复，是一种独立的神经保护因子。IL-6通过促进谷氨酸能神经元的功能，使神经元兴奋性升高。

加减薯蓣丸脾肾同调、疏肝解郁，临床上可有效治疗轻中度VD患者。研究发现，其通过激活VD患者海马区神经细胞使磷酸化含量增高，Akt通路抑制海马区糖原合酶激酶3β（GSK-3β）表达而上调细胞周期蛋白（CyclinD1）表达，以此保护VD患者海马神经细胞[22,23]。在细胞生长凋亡过程中，GSK-3β参与多条控制细胞凋亡的传导路径，其下游分子CyclinD1通过对细胞周期G1期向S期转换的调控，促进细胞增殖，且GSK-3β的表达与CyclinD1的表达呈负相关。磷酸化高表达促进GSK-3β蛋白失活，上调CyclinD1蛋白表达，调控细胞周期，发挥抗凋亡作用，改善VD患者的认知功能。

2.2 燥湿化痰开窍醒脑

痰阻脑窍是脾胃虚弱，痰浊内生所致。《石室秘录》云：“治呆无奇法，治痰即治呆”。标实为痰浊阻滞，上蒙清窍，脑窍发蒙，本虚为五脏脾肾亏虚，故病程缠绵，智力衰退，治宜燥湿化痰，开窍醒脑。

丹龙醒脑方是临床治疗缺血性卒中、心脑系病症的常用方，有清热解毒、清脑安神的功效。研究发现，丹龙醒脑方通过上调VD患者海马区雌激素受体（Estrogenreceptor,ER）蛋白和mRNA的表达，显著性增强抗凋亡基因B淋巴细胞瘤-2(B-celllymphoma-2,Bcl-2）的表达，抑制凋亡基因Bcl2-AssociatedX(Bax）的蛋白（Bcl2-AssociatedX,Bax）的表达，从而保护VD患者的神经元，改善认知学习记忆功能[24,25]。丹龙醒脑方可通过调控Bcl-2及Bax蛋白的表达，对海马区神经细胞的凋亡起到抑制作用，从而提高患者学习记忆能力。

加味涤痰汤有豁痰清热、利气补虚的功效，临床用于急性脑血管病、癫痫等痰涎壅盛类疾病。研究发现，VD患者服用加味涤痰汤后，日常生活能力量表（ADL）评分升高、老年痴呆量表-认知（ADAS-cog）评分降低及痰浊蒙窍证症状评分降低[26,27]。这些数据说明加味涤痰汤治疗VD痰浊蒙窍证有很好的临床疗效，可有效改善VD患者认知功能，减轻临床症状，提高日常生活能力[28]。又有研究表明，加味龙牡涤痰汤加多奈哌齐是治疗血管性痴呆的有效处方。加味龙牡涤痰汤治疗VD患者后以简易智力检查状态量表（MMSE）评分升高，说明患者智力状态和认知能力明显改善[29]。

开心散是《千金要方》中治疗痰湿秽浊型VD的良方，可疗清窍失养、灵机呆钝所致的神志昏乱、表情淡漠等。研究发现，服用开心散的VD患者MMSE升高，血清抗凋亡因子（Livin）含量增加，血浆中ICAM-1表达减低[30,31]。Livin高表达可减速VD患者细胞凋亡进程，而ICAM-1表达升高会增加血脑屏障通透性，形成血管源性脑水肿，导致脑组织神经元损伤、凋亡，最终影响整体认知功能[32]。“开心散”具有益智、抗氧化、抗自由基损伤的明显作用[33]，利于VD患者的治疗研究。

2.3 化瘀通络温阳益智

气滞血瘀是因气血失调，虚实夹杂所致。《灵枢·调经论》曰：“血并于上，气并于下，乱而善忘”。《血证论》指出：“心有瘀血，亦令健忘，血在上则浊蔽而不明矣”。气滞血瘀，闭阻清窍，脑髓失养，治宜活血化瘀通络，温阳益智。

参麻益智方是治疗气虚血瘀型VD的良方，其益气化瘀、标本兼治。研究发现，服用参麻益智方患者的MMSE、ADL、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）、临床神经功能缺损量表（NIHSS)[34]中医证候积分量表评分均升高，还可以提高患者的红细胞变形能力、抑制血小板的聚集和黏附性、降低血液黏度，改善患者血液的流变性[35]。VD患者在不同剪切率下血液黏度、血浆黏度、血小板聚集率及红细胞聚集指数均高于正常人，且红细胞变形指数低于正常人[36]，故血液流变性的改变利于患者的恢复。而MMSE、ADL、NIHSS、中医证候积分量表评分升高均说明参麻益智方可以有效改善认知功能，提高患者日常生活能力。

地黄饮子是治疗肾精亏虚兼痰瘀阻络型VD的良方。研究发现，治疗后患者学习记忆能力明显改善[37],MMSE、ADL、Livin含量水平均显著升高，Blessed行为量表（BBS）、神经精神量表（NPI）评分和p-淀粉样蛋白（β-AP）水平均显著降低[38,39]。BBS是评价患者治疗前后日常生活能力、习惯、个性，NPI是评估患者精神和行为，评分越高代表患者病症越严重。β-AP沉积是Alzheimer型老年痴呆的主要病理征。

五脏温阳化瘀汤是治疗动脉粥样硬化VD的方剂。研究发现，VD患者服用后，MMSE和ADL评分升高，NIHSS和BBS评分显著下降[40,41]。其通过上调VD患者海马组织的磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B(Akt）哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路相关蛋白表达，从而激活该信号通路，起到保护神经元的作用[42]。PI3K/Akt-mTOR信号通路在调控多种疾病的发生发展以及人体自我修复的过程中发挥着重要作用，该信号通路的激活促进细胞增殖、抑制细胞凋亡，在保护神经细胞方面有极其重要的意义[43]。

2.4 填精益髓

解毒通络毒邪是余邪留窍，蕴久成毒所致。《重庆堂随笔·卷上》提到：“盖脑为髓海，又名元神之府，水足髓充，则元神精湛而强记不忘矣。若火炎髓竭，元神渐昏，未老健忘，将成劳损也”。瘀血痰络时间久而致毒邪，毒邪留滞于脑，损伤脑络诸窍与脏气不接，而致神明不清，痴呆笨傻。治宜填精益髓，解毒通络。

益髓解毒法是髓虚毒损型VD患者的常用方，关键在于补脑髓之虚，祛毒损之实[44]。研究发现，益髓解毒法通过下调半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3）、半胱氨酸蛋白酶-9(Caspase-9)mRNA和蛋白的表达，从而抑制海马神经元凋亡，发挥神经保护作用。Caspase-3、Caspase-9mRNA和蛋白的表达直接或间接促进细胞凋亡，故通过抑制其表达，保护修复神经元受损细胞，明显改善VD患者学习、记忆能力[45]。

肠脑轴对VD的预防与改善有良用。肠道菌群是人体最大的微生物菌群，参与并保护人体的生长发育，若发生肠道菌群微生态失调，导致多种疾病的发生，例如高血压、高血脂、糖尿病等，这些疾病是导致VD的危险因素，因此肠道菌群在VD中发挥重要作用[46,47]。研究发现，肠道菌群代谢产物与VD具有相关性[48]且脑卒中后粪菌移植能够显著改善卒中预后[49]。肠道菌群为VD的预后提供了新的治疗靶点。

3、小结

中医复方对血管性痴呆的不同证型有显著疗效，它简便、有效的手段相比于西医治疗更被大多数人看好。研究证实，中药复方有很大的潜力和优势，但也存在一些问题：（1）辨证分型、中药复方和试验标准没有统一，临床病案样本量少。（2）临床研究阶段时间较短，没有长时期的跟踪调查。（3）动物模型不能完全重现血管性痴呆患者的发病机制。今后的医学研究需不断改进发展，与多门技术融合，创立适合中医药研究的方案，增加中医药研究的可信度，推进中医药的可持续发展，让中医药走向世界。

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