神经精神疾病是一类涉及到神经系统和心理健康的异质性疾病，由遗传、神经生物学、环境等因素相互作用而产生，可分为神经疾病和精神障碍，包括癫痫、神经性疼痛、失眠、抑郁症等疾病[1]。流行病学研究发现，现代社会环境下神经精神疾病的患病率、流行率逐年上升，导致患者的伤残生存年增加，严重威胁着社会经济发展和人类的身心健康[2]。

整体观念、辨证论治是中医学的独特思想，中药在治疗神经精神疾病中具有疗效显著、副作用少、安全性高等优势。其中，“和法”是神经精神疾病的重要治法，它通过解除脏腑、阴阳、气血、枢机的失和使神经精神疾病得愈。柴胡桂枝汤出自张仲景所著的《伤寒论》,原为邪传少阳而太阳证未罢所设，后经各代医家对该方“和解、调和”理念的不断实践与发展，目前已广泛地运用于神经精神疾病的治疗。

1、理论基础

神经精神疾病属中医“神志病”的范畴。神分五神，包括神、魂、魄、意、志；志分五志，包括喜、怒、思、忧(悲)、恐(惊),神志基本涵盖了人的认知、情感、意志、记忆、思维、人格等多方面的神经精神活动。神志病的主要临床症状为精神情志和思维方式的异常，如抽搐扑倒、精神抑郁、表情淡漠、沉默痴呆等，是现代医学中神经疾病和精神障碍的整合体[3]。

中医学主张天人合一、形神一元，阴阳、脏腑、气血、营卫、枢机等功能的调和，是神志正常活动的基础；而其功能的失调，则是导致神志异常的重要病机。《素问·阴阳应象大论》言：“阴阳者，天地之道也……神明之府也”,神寓于阴阳之中。“有诸内，必形于诸外”,神志状况的变化以脏腑气机和功能为基础。《素问·八正神明论》言：“血气者，人之神，不可不谨养”,气血调畅充盈，则神志安宁；若气血失调衰败，则神志扰动病变[4]。神志还与“少阳枢机”关系密切，枢机不利、气郁化热、上蒙清窍，则意识紊乱。柴胡桂枝汤出自《伤寒论》,共有9味药，其中柴胡苦平，透少阳之邪；黄芩苦寒，泻少阳相火，胡、芩相合，共解少阳枢机。桂枝辛温，助阳通经络；芍药酸甘，益阴敛营气，桂、芍相配，共调营卫气血。另参、枣与姜、夏相伍，利中州气机之升降，最后以甘草调和诸药。全方用药平和，具有和解少阳枢机，调和营卫气血，燮理脏腑阴阳的功效，深刻体现和解、调和的治疗理念，准确切中了神志病的病机关键，为治疗神志病的良方。

2、临床应用

2.1 癫痫

癫痫是一种脑部慢性非传染性疾病，是以肢体抽搐、意识丧失、行为障碍及短暂的感觉障碍为主要症状，反复发作为特点的神经功能异常疾病[5-6]。目前在全球范围内，癫痫患者数量已突破5 000万[7]。癫痫属于中医学“痫病”的范畴，其基本病机为“气血逆乱，元神失控”。《普济方》云：“营卫气乱，阴阳相病，故发为癫痫也。”中医学认为，脏腑功能失调，脏气不平，阴阳失衡，可致气机逆乱，风火扰动，痰瘀蒙蔽清窍而发病。《素问·六元正纪大论》言：“木郁之发，太虚埃昏，云物以扰，大风乃至，屋发折木，木有变。故民……甚则耳鸣眩转，目不识人，善暴僵仆。”少阳枢机不利，肝气郁滞，乘犯脾土，痰浊内生，则气血紊乱，清窍蒙蔽，阴阳失衡，最终导致元神失控而致癫痫发作[8]。柴胡桂枝汤调少阳枢机，和营卫气血，故可用于癫痫的治疗。上世纪七八十年代，日本医务工作者报告柴胡桂枝汤可用于治疗癫痫[9]。21世纪以来，胡跃强等[10-12]研究发现，相较纯西药(丙戊酸钠/卡马西平)治疗癫痫，西药联合柴胡桂枝汤加减可更有效地减少癫痫的月均发作次数，提高异常脑电图的改善率，增加治疗的总有效率，并可提高癫痫共患认知障碍病人的认知水平，无明显肝肾不良反应。详见表1。

表1 柴胡桂枝汤加减治疗癫痫的临床应用情况

2.2 抑郁症

抑郁症是一种以持续的心境低落和快感缺失为主要症状的心境障碍疾病，严重影响患者的日常生活和职业功能[13]。抑郁症目前在全球范围内患病人数超过3.5亿人口[14]。全球疾病负担研究显示，抑郁症导致的伤残调整生命年数量占全球的1.85%[15],成为世界范围内致残的首要原因，加重了全球的疾病负担[16]。抑郁症属中医学“郁证”的范畴，其基本病机为气机郁滞，脏腑功能失调。《金匮翼》言：“凡忧思郁怒，久不得解者，多成此疾。”郁病以气郁为先，多为情志所伤，病位主要在肝。肝失条达，则气失疏泻。气为血帅，气郁及血，则血郁发生。气血郁结可引起痰、湿、食、火等病理产物的产生和堆积，严重影响脏腑功能，导致郁证的发生。因此，抑郁症的治疗可从和解少阳枢机入手，运用柴胡桂枝汤治肝气郁结之本，同时滋阴和阳，调畅气血，防气血郁结之变。临床观察发现，运用西药(文拉法辛/盐酸帕罗西汀片/舍曲林)联合柴胡桂枝汤治疗抑郁症，相比纯西药治疗，可显著改善抑郁症状，提高总有效率，改善病人的生活质量，缩短住院时间[17-19]。纯中药柴胡桂枝汤在改善抑郁的同时，还可改善抑郁的伴随症候，如潮热出汗、心烦易怒等[20]。详见表2。

表2 柴胡桂枝汤加减治疗抑郁症的临床应用情况

2.3 失眠障碍

失眠障碍是以频繁而持续的入睡困难(入睡时长>30 min)和/或睡眠维持困难(早醒易醒，每晚觉醒≥2次；时长减少，时长<6 h),并导致睡眠感不满意(睡眠质量下降，伴有日间功能和社会功能损害)为特征的睡眠障碍[21],发生率为10%～15%[22-23]。失眠障碍属中医“不寐”范畴，基本病机属“阳盛阴衰，阴阳失交”。《灵枢·大惑论》言：“夫卫气者，昼日常行于阳，夜行于阴，故阳气尽则卧，阴气尽则寤。”中医学上，阴阳二气之动态平衡主宰人体的昼夜作息，若阳气过旺而阴气相对亏虚，阴气未能妥善收束阳气，阳气未能潜藏于阴，则可导致失眠的发生。此外，营卫二气的运行影响人体的阴阳消长，卫气赖营气所养，营气靠卫气所护，若营卫失调，不使不守，则易导致人体昼夜节律紊乱，白天萎靡，夜晚难寐。柴胡桂枝汤则可通过调少阳之枢，畅三焦之气，和营卫气血，使阴阳上下相引，水火相济相交来治疗失眠障碍。研究发现，柴胡桂枝汤加减可用于治疗顽固性失眠患者、冠心病支架术后失眠患者；且相较单纯耳穴压丸或酸枣仁汤治疗，柴胡桂枝汤可更有效地改善失眠症患者的睡眠情况，提高睡眠质量，减少抑郁情绪，提高总有效率[24-26]。详见表3。

表3 柴胡桂枝汤加减治疗失眠的临床应用情况

2.4 围绝经期综合征

围绝经期综合征是妇女在绝经期前后，以自主神经功能紊乱和精神心理状况异常为主症候群，又称更年期综合征。患者普遍表现出烦躁易怒、潮热多汗、胸闷心悸、阴道萎缩等症状，严重影响患者的生活质量[27]。流行病学调查表明，几乎每位女性都有围绝经期症状，仅程度不同，有明显感觉者占50%～75%,症状较严重，需要药物治疗者占10%～15%,平均历时3～5年[28]。围绝经期综合征在中医学称为经断前后诸证，基本病机为肾之阴阳失衡，冲任之脉失调。与经断前后的生理特点密切相关。《素问·上古天真论》曰：“(女子)七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭……”。中医学认为，妇女在绝经期前后，肾气渐衰，天癸渐竭，冲任渐亏，极易导致阴阳、脏腑、气血逆乱失调而出现各种绝经相关的症状。因此，对于围绝经期综合征的治疗，一方面应从本论治滋补肝肾，减缓肾气、天癸的衰退速度，另一方面则应调和脏腑、阴阳和气血，条畅情志。而柴胡桂枝汤可调脏腑阴阳以解躯体不适，和少阳枢机以畅情志，且具有补益气血作用，适用于围绝经期综合征的治疗。临床研究发现，使用西药联合柴胡桂枝汤治疗围绝经期综合征，相比纯西药戊酸雌二醇片激素治疗，绝经期症状明显减少，总有效率明显提高，且中医症候群如月经紊乱、头晕头痛等显著减少，抑郁、焦虑状态得到明显改善，睡眠质量也得到提高；另外，患者的子宫内膜厚度明显增加，免疫功能也得到改善[29-31]。此外，纯中药柴胡桂枝汤加减治疗围绝经期综合征也可发挥显著疗效，其总有效率和总满意度均高于纯西药治疗组[32]。详见表4。

表4 柴胡桂枝汤加减治疗围绝经期综合征的临床应用情况

2.5 焦虑性神经症性头痛

焦虑性神经症性头痛是神经性头痛的类型之一，多为精神焦虑、紧张引起的不定时和不定位的头痛发作，主要症状为持续性的头部闷痛、压迫感、沉重感，严重影响患者的生活质量。焦虑性神经症性头痛属中医学内伤头痛的范畴，其病机主要为肝失疏泄，气郁化火，阳亢火生，上扰头窍而致头痛，或忧思伤脾，脾虚气血化源不足，头窍失养而发头痛。柴胡桂枝汤可通过和解少阳枢机助肝疏泄，调和阴阳气血助气生化，从而治疗焦虑性神经症性头痛。临床观察发现，相比西药黛力新，柴胡桂枝汤所治疗的焦虑性神经症性头痛患者头痛症状缓解更为明显，有效率明显提高，焦虑情绪也有明显改善[33-34];此外，柴胡桂枝汤可用于月经期偏头痛的治疗，其在减轻头痛程度的同时，减少了头痛天数，并改善了其心悸、自汗、头晕等伴随症状[35]。详见表5。

2.6 不安腿综合征

不安腿综合征是患者小腿深部于休息时难以忍受，运动、按摩时可短暂缓解的一种神经系统感觉运动障碍性疾病[36],其发病率随年龄增长而升高，男女患病率比例为1∶2。流行病学调查显示，不安腿综合征在欧美发达国家患病率为5%～10%,亚洲人群的患病率为0.1%～3.0%[37]。王虹等[38]认为，不安腿综合征的症状描述与柴胡桂枝汤条文中的“支节烦疼”描述相似，其病机与太阳营卫不调，少阳枢机不和相吻合，故开展临床研究，将120例不安腿综合征患者随机分为2组，每组60例，观察组给予柴胡桂枝汤结合中药熏洗，对照组口服普拉克索加维生素B1。6周后发现，2组国际不安腿综合征评估量表评分降低(P<0.05),以观察组更明显(P<0.05),且观察组平均治愈有效时间短于对照组(P<0.05),复发率也更低(P<0.05)。

表5 柴胡桂枝汤加减治疗头痛的临床应用情况

2.7 抽动障碍

抽动障碍又称多发性抽动症、抽动-秽语综合征，是一种以一个或多个部位发生不自主、反复、突发、快速、无节律性的运动抽动为主要特征的慢性神经精神障碍疾病，好发于5～10岁儿童。若未得到及时有效治疗，可出现学习困难、注意力不集中、情绪障碍、强迫症等神经精神疾病，严重影响儿童未来的成长发育[39]。抽动障碍属于中医学肝风、慢惊风、抽搐范畴，病机关键为风痰胶结和肝亢风动，治疗上可使用柴胡桂枝汤疏利少阳气机以散结，调和脏腑气血以熄风。刘艳培等[40]在对50例抽动障碍患者的治疗中将纯中药柴胡桂枝汤与西药盐酸硫必利片进行疗效对比，8周后发现，中药组总有效率高于西药组(P<0.05),且中药组不良反应发生率更低(P<0.05)。另外，韩峰等[41]发现，经过柴胡桂枝汤组治疗的抽动障碍患者耶鲁抽动症量表(YGTSS)评分和复发率均低于氟哌啶醇治疗的患者(P<0.05)。综上所述，柴胡桂枝汤可有效改善抽动障碍患者的抽动情况，减少复发，拥有理想的临床疗效，值得推广使用。

3、药理作用

3.1 调节离子活动

离子活动参与神经元的兴奋和抑制，影响神经冲动的传递。中枢病灶神经元的异常放电并向周围组织扩散是癫痫发生的关键[42],动作电位的异常诱发直接参与此过程。其中Na+和Ca2+内流可使神经元去极化，K+外流可使其超极化。研究发现，柴胡桂枝汤能够抑制戊四氮所诱导的神经元放电效应，抑制Na+、K+、Ca2+离子引起的膜电流，发挥膜稳定作用[43],从而控制癫痫和惊厥发作，并提高其发作阈值[44]。另外，在癫痫或惊厥发作时，细胞内贮存的Ca2+释放并向膜区扩散，使细胞膜附近的Ca2+结合状态及与Ca2+相关的胞内蛋白发生改变，最终导致触发型神经元变成病理放电的突发型神经元，而柴胡桂枝汤则可使癫痫发作中每个Ca2+相关性改变都受到抑制，呈现出对癫痫发作的全身性抑制作用[45]。

3.2 调节神经递质

神经递质可通过识别突触后膜上特定的受体蛋白，将信息转化为可整合和传递的新信号，参与大脑的学习、认知、情感、意识等活动。研究表明，中枢神经系统突触间兴奋性递质(如谷氨酸)和抑制性递质(如γ-氨基丁酸)的失衡可导致癫痫的发生[46]。日本学者发现，柴胡桂枝汤可发挥γ-氨基丁酸的作用，诱发与γ-氨基丁酸受体激活后相一致的Cl-内向电流，导致细胞膜发生超极化，冲动传到神经末梢的动作电位幅度变小，时程缩短，从而抑制神经元的兴奋性，可被γ-氨基丁酸受体拮抗剂完全抑制；另一方面，柴胡桂枝汤可抑制Ca2+的内流(20%～30%),阻碍神经元的去极化，抑制冲动，而不受γ-氨基丁酸受体拮抗剂的影响[47]。

中枢神经系统突触间隙中单胺类神经递质如五羟色胺(5-HT)水平的降低或去甲肾上腺素(NE)功能的减退，是抑郁症的发病机制之一。柴胡桂枝汤可降低大鼠脑组织单胺氧化酶(MAO)的活力(P<0.05),使单胺类神经递质蓄积[48]。王洪宇[49]研究发现，柴胡桂枝汤或可通过升高小鼠脑内单胺类神经递质5-HT、DA、NE水平，改善小鼠的抑郁行为；另外，柴胡桂枝汤还可拮抗利血平引起的肾上腺能神经阻滞作用，并消减其对大鼠脑内单胺类神经递质的影响，发挥抗抑郁作用[50]。

3.3 调节性激素

雌、孕激素作为女性内分泌的重要组成部分，可促进生殖系统的健康发育和功能的正常运行，并起到激发性欲和稳定情绪的作用。女性在更年期阶段，卵巢功能衰竭，雌激素波动性下降和缺乏，导致神经内分泌系统失衡，下丘脑-垂体-卵巢轴或肾上腺轴功能紊乱，引起自主神经功能紊乱，血管舒缩异常，心理情绪波动等症状[51]。陶静[52]和张欣等[30]研究发现，柴胡桂枝汤可升高患者血清雌二醇(E2)水平，且负反馈调节作用显著，很大程度上减少了促黄体生成素(LH)和促卵泡生成素(FSH)的合成。另外，吴蕊[53]发现，柴胡桂枝汤还可升高患者血清孕酮水平，改善围绝经期综合征的各种躯体与精神症状。

3.4 抗炎止痛

炎症是一种以防御反应为主的基本病理过程。小胶质细胞是中枢神经系统中一类具有免疫功能的细胞，其炎症反应过程可影响患者脑部神经元的再生、凋亡及白质病变。研究发现，精神分裂症患者大脑中小胶质细胞活跃，且活动水平会随症状的加重而升高，柴胡桂枝汤或可通过降低小胶质细胞的活化水平治疗精神分裂症。炎症渗出物对局部的压迫及其炎症介质对感觉神经末梢的刺激，是疼痛形成的重要机制[54]。李赛楠等[55]研究表明，柴胡桂枝汤可通过降低小胶质细胞的活化和嘌呤能受体P2RX7表达，从而抑制ATP-P2RX7通路，使CA2+、Na+、K+等离子的通过减少，进而调控NLRP3炎症小体的组装，抑制下游促炎介质的释放，抑制神经炎症，减轻疼痛程度[56]。另外，前列腺素E2(PGE2)是炎症反应期间产生的一种炎症介质，可降低疼痛阈值，使外周敏感化，导致疼痛的发生。孙沐炎等[57]发现，柴胡桂枝汤可通过抑制PGE2等炎症因子的产生，缓解疼痛。此外，柴胡桂枝汤的主要成分柴胡皂苷3.5 调节神经营养因子

神经营养因子是诱导神经元存活，发育和功能的蛋白质家族，越来越多的证据表明其参与了神经发生，促进抑郁样行为的恢复[60]。葛鑫宇等[61]研究表明，柴胡桂枝汤可通过提高患者脑内海马区神经生长因子(NGF)和脑源性神经营养因子(BDNF)的水平，营养神经，促进神经发生，改善神经元的存活性和可塑性，发挥抗抑郁和抗神经衰老的作用。此外，神经可塑性水平的降低，包括海马结构的破坏、神经元再生减少或凋亡增加、信号转导通路障碍等，均可导致抑郁症的发生[62]。而柴胡桂枝汤则可通过SIRT1-p53信号通路，升高突触可塑性相关蛋白Syn1表达，促进轴突和突触的生成，提高神经元可塑性水平，发挥抗抑郁作用[63]。

3.6 抗神经损伤

神经损伤由炎症、氧化等因素引起，可造成神经细胞形态萎缩、再生能力受损、进行性功能丧失，导致认知、感觉、运动等功能的障碍。目前已有多种神经损伤和衰老的假说被提出，自由基氧化学说是主流观点。氧化应激参与神经精神疾病的发生，机体氧化与抗氧化之间失衡可诱导脑内神经元的损伤和凋亡[64]。研究发现，神经系统的有丝分裂后期，神经元及神经干细胞发生进行性功能丧失，可造成神经细胞形态萎缩、神经再生能力受损等，最终导致认知、感觉和运动功能障碍[65]。活性氧自由基被认为是导致神经退变的根本原因之一，当其异常积累超过机体负荷时，就会引起氧化应激反应，损伤神经组织，加速细胞衰老[66]。吴美娟等[67]研究发现，柴胡桂枝汤可通过升高D-半乳糖亚急性中毒致衰小鼠脑匀浆上清液GSH-Px活性和SOD水平，降低脑匀浆MDA水平，从而提高自由基清除能力，阻止过氧化物生成，减少NO的神经毒性，发挥抗氧化应激的作用，以延缓小鼠的D-半乳糖致衰。同时，柴胡桂枝汤还可通过此途径，减轻癫痫发作对脑细胞的损伤，保护脑细胞，推迟癫痫的再次发作，发挥抗癫痫作用[68]。另有研究发现，柴胡桂枝汤能通过增加衰老大脑中的牛磺酸的水平，促进轴突的增长，并阻止氧自由基过氧化。

此外，柴胡桂枝汤还可通过其他途径对抗神经损伤。研究发现，柴胡桂枝汤可通过提高大鼠血清溶血素水平，增强机体对抗原物质的免疫应答，提高机体对微生物、病原体等外源性抗原的抵抗力，从而发挥抗神经损伤的作用[48]。另有实验研究表明，柴胡桂枝汤可促进胎生大鼠大脑皮质初代神经细胞和神经突触的作用，并能激活老化的星形胶质细胞。在对癫痫发作大鼠的研究中，王棕可等[69]发现，柴胡桂枝汤可通过升高内质网应激信号转导通路的前存活分子IRE1 mRNA表达，降低前凋亡分子CHOP蛋白的在大鼠海马区的表达，从而激活未折叠蛋白反应UPR,提高蛋白折叠能力、抑制蛋白合成，以适应癫痫持续状态对内质网的刺激，减轻癫痫持续状态异常放电对脑组织的病理损害，发挥对神经元的保护作用。

4、结语与展望

神经精神疾病的药物开发与治疗仍面临巨大挑战，相对西药治疗，中医药以其独特的辨证思想，配合中药复方多成分、多靶点、多途径发挥疗效的特点，在神经精神疾病的治疗中具有疗效稳定、安全性高、不良反应小的独特优势。从临床运用进展可知，柴胡桂枝汤主要用于治疗以癫痫、抑郁、失眠等为主的神经精神疾病；药理实验发现，柴胡桂枝汤主要通过调节离子活动、神经递质、激素水平、免疫炎症等途径，改善患者的神经功能和精神状态。

柴胡桂枝汤在神经精神疾病领域虽已取得一定的研究成果，但其仍存在诸多不足。①疾病类型较为局限，虽现今已有拥有丰富的临床案例报道柴桂剂可有效治疗精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森综合征等疑难疾病[70-72],但目前柴胡桂枝汤治疗神经精神疾病的研究仍集中于癫痫、抑郁和失眠。②缺乏更科学和客观化的临床实验研究，柴胡桂枝汤的临床研究中，药味加减和治疗剂量存在个体差异，医患随机双盲条件缺乏，且样本量小，临床疗效的评价也多是基于量表评分，缺乏疾病临床诊断的“金标准”。③治疗作用机制有待进一步研究，目前柴胡桂枝汤对神经精神疾病的研究主要集中在其临床证候观察及临床治疗经验方面，相关的药理学和分子生物学实验依然欠缺，尤其是在抗癫痫、抗抑郁等方面的基础药效评价及作用机制研究还有待加强。

未来应致力于提高柴胡桂枝汤临床研究的质量，拓展疾病类型的研究范围，并深入探究其作用机制，从而推动柴胡桂枝汤的深度开发，促进中药新药的研发。这不仅有助于中医药研究的高质量发展，更能充分发挥中医药在预防和治疗疾病方面的独特优势和作用。

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基金资助:国家自然科学基金(82374193); 中国博士后科学基金第72批面上一等资助项目(2022M720061); 广东省大学生创新训练计划项目(S202312121204); 广东省中医药重点学科建设项目(20220105); 第二届全国名中医传承工作室项目(G623291031); 第七批全国老中医药专家学术经验继承工作项目(G623291027); 中医药师承薪火工程项目(G623291019);

文章来源:李东,刘桂余,潘磊,等.柴胡桂枝汤治疗神经精神疾病的临床应用与药理作用研究进展[J].中成药,2024,46(08):2677-2684.