眼病是全球范围内影响人类健康的重要问题之一。据统计[1]，目前全球至少有22亿人受到视力损害的影响，其中大约10亿人的视力问题是可以预防或治疗的。因此，加强对视力的保护和恢复具有重要意义。中医眼科学具有悠久的历史，随着现代医学的不断发展和对中医药研究的重视，天然植物化合物在眼部健康中的作用也备受重视，据报道[2]，饮食中摄入黄酮类化合物可以降低白内障和黄斑变性的风险。此外，已有研究[3]表明，黄芩中的主要黄酮类成分黄芩苷和黄芩素，具有抗炎、抗氧化、抗病毒和免疫调节等多种作用，被认为在眼部疾病治疗中具有广泛的应用前景。尽管上述一些研究报道了黄芩苷和黄芩素对眼部疾病的治疗作用，但其确切作用机制仍不完全清楚。本文总结黄芩苷和黄芩素干预眼部疾病的基础研究进展，为临床应用提供和相关研究的开展提供参考和启示。

1、黄芩与黄芩苷、黄芩素

黄芩来源于唇形科植物黄芩的干燥根，作为中医学的传统中药，在中国的临床应用已有上千年历史。《神农本草经》[4]将其列为“上品”，描述其味苦，性寒，归肺、心、肝、胆、大肠经，具有清热燥湿、泻火解毒、止血安胎等功效，用于治疗肺热咳嗽、湿热下痢、血热妄行、胎动不安等症。其主要成分为黄酮类化合物黄芩苷和黄芩素[5,6]，黄芩苷在肠道的吸收主要依赖于肠道菌群和其产生的β-葡萄糖醛酸苷酶，通过水解转化为黄芩素，在经过小肠黏膜时，黄芩素又会被肠道尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶结合，成为黄芩苷并被吸收进入血液[7]。现代药理学研究[8,9]发现，黄芩素和黄芩苷具有抗氧化、抗肿瘤、抗炎、抗菌、抗抑郁、抗病毒和镇静等多种药理作用，目前已被研究用于治疗多种疾病，包括结肠炎[10]、心肌缺血/再灌注损伤[11]、肺癌[12]、神经炎[13]、骨关节炎[14]等。

2、黄芩苷、黄芩素在眼病中的研究

黄芩在多种眼病中均可发挥重要作用。本文总结了近年来黄芩苷和黄芩素对角膜损伤、白内障、糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy,DR）、青光眼、葡萄膜炎、年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration,AMD）和缺血性视网膜病变这7种眼病的干预作用及作用机制。

2.1 角膜损伤

有研究[15]表明，在眼外伤的急诊治疗中，其中绝大多数为角膜损伤，且发病率差异很大，严重者可能危及视力，需要及时诊断和治疗，以避免并发症发生，同时保护视力。当角膜有广泛损伤时，角膜组织很难通过上皮细胞迁移和增殖进行自我修复[16]，这使得角膜容易发生感染，导致角膜溃疡、穿孔，甚至失明[17]。为了探索角膜损伤修复的有效治疗方法，LUO Y等[18]研究了负载黄芩苷的角膜接触镜对角膜修复和眼表微环境的影响，首先通过紫外-可见分光光度法和傅里叶变换红外光谱仪分析其光学特性和表面结构，并进行表面氨基和酚羟基的定量分析，以及角膜接触镜的亲水性检测，结果显示黄芩苷通过形成酰胺键共价固定在聚多巴胺-己二胺（polydopamine-hexane diamine,PDA-HD）涂层上，并且具有稳定性，不易被泪液冲刷掉。此外，该研究通过巨噬细胞培养评估黄芩苷改良的角膜接触镜对炎症反应的调节作用，结果显示，浓度为2 mg/mL的黄芩苷显著抑制了巨噬细胞黏附，并具有抗炎作用；还使用100μM过氧化氢作用人角膜上皮细胞（human corneal epithelial cell,HCEC)12 h诱导其氧化应激损伤，吖啶橙（acridine orange,AO）/碘化丙啶（propidium iodide,PI）双染结果显示，2 mg/mL的黄芩苷角膜接触镜表面的PI阳性细胞显著减少，细胞凋亡率显著降低。此外，抗菌实验结果显示，在该角膜接触镜表面上金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的黏附程度显著降低。在动物实验中，使用医用乙醇棉签破坏角膜建立了兔角膜损伤模型，将改良黄芩苷隐形眼镜随机佩戴在一只眼睛上1 d后进行分析，结果显示，2 mg/mL黄芩苷组兔眼睑结膜、眼部分泌物以及角膜基质间积累的免疫细胞显著减少，并且观察到新的角膜上皮细胞从角膜缘迁移到瞳孔中心增殖。这些结果表明，负载2 mg/mL黄芩苷的隐形眼镜表现出良好的光学性能，并且具有抗炎、抗氧化和抗菌性能，同时还能调节眼表微环境，有效促进角膜上皮细胞修复，展示了黄芩苷在眼科医疗材料工程中具有巨大的应用潜力。

2.2 白内障

白内障作为全球首位致盲性眼病，其主要特征是晶状体混浊引起的视功能障碍，手术是目前唯一有效的治疗方法[19,20]，但存在一定的风险和弊端。因此，药物研究在白内障治疗领域具有重要意义，可以为患者提供更多治疗选择。LI N等[21]评估了黄芩苷包被的低分子量壳聚糖纳米颗粒（baicalin low molecular weight chitosan nanoplastics,BA-LCH-NPs）在白内障治疗中的潜在效果，结果表明，BA-LCH-NPs具有良好的细胞摄取性能，能在角膜停留较长时间，且在兔硒性白内障模型中通过降低丙二醛（malondialdehyde,MDA）水平和增强过氧化氢酶（catalase,CAT）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase,SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase,GPx）等抗氧化酶活性来改善白内障症状，综合认为，BA-LCH-NPs是一种有潜力的药物输送系统，可有效治疗白内障，为该领域提供了新的研究方向和治疗选择。此外，LI N等[22]还通过皮下注射亚硒酸钠（25μmol/kg）诱导大鼠白内障，并使用0.1%黄芩苷固体脂质纳米颗粒（solidlipidnanoparticlesofbaicalin,BA-SLNs）滴眼液20μL治疗，每日4次，持续治疗2 d，结果发现治疗组房水中SOD和谷胱甘肽（glutathione,GSH）明显升高，同时，白内障形态学分期评估法也显示BA-SLNs有效地延缓了白内障的发生和进展。汪锐等[23]用含25 mmol/L葡萄糖的培养基培养人晶状体上皮细胞建立糖尿病性白内障模型，使用黄芩苷处理后，晶状体上皮细胞中的核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB）和细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecule 1,ICAM-1）的表达下降，这表明黄芩苷可通过抑制NF-κB和ICAM-1的表达来抑制白内障的发展。

2.3 DR

DR是糖尿病的主要眼部并发症，其患病率与血糖的控制水平有重要关系[24]，约30%～40%的糖尿病患者会出现DR[25]，高血糖和代谢途径的改变还会导致氧化应激和DR初期神经退行性的发展，进而引起各种眼底病变，导致视力损失甚至失明[26]。DAI CH等[27]用葡萄糖处理人视网膜上皮细胞和人视网膜微内皮细胞（humanretinalmicrovascular endothelial cell,HRMEC)48 h，并用黄芩苷干预，发现黄芩苷显著减少了高糖损伤引起的细胞凋亡，抑制了白细胞介素（interleukin,IL)-1β、IL-6、IL-8和活性氧物质（reactive oxygen species,ROS）的表达，并发现黄芩苷通过上调微小RNA(microRNA,miRNA)-145的表达来抑制NF-κB和p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase,p38 MAPK）从而保护视网膜。帅天娇等[28]通过腹腔注射70 mg/kg链脲佐菌素溶液建立大鼠DR模型，然后黄芩苷灌胃治疗6周后发现，黄芩苷组大鼠血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor,VEGF）、血管生成素-1(angiopoietins,Ang-1）、IL-6、IL-33、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-α）及视网膜组织中IL-33、基质裂解素2(stromal lysin 2,ST2）的蛋白表达均显著降低，提示黄芩苷能通过抑制IL-33/ST2信号通路激活，来减轻DR大鼠炎症水平，有效抑制视网膜新生血管的生成。

2.4 青光眼

青光眼是一种常见的致盲性眼病，其病理表现主要是进行性的视网膜视神经节细胞（retinal ganglion cell,RGC）的不可逆损伤[29]，通常在早期无明显症状，但随着病情进展，视神经损害加剧，导致管状视野最终完全失明，对患者的健康构成严重威胁[30]。因此，早期干预以防止RGC进一步损伤成为目前临床研究的焦点。YANG J等[31]利用右眼外膜静脉烧灼术建立大鼠高眼压模型，然后在术后第1天开始给予黄芩素（200 mg/kg）灌胃治疗，持续28 d。结果显示，黄芩素能显著降低大鼠眼压，改善RGC复合体厚度降低的情况，保护视网膜和视神经结构，并上调了抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤2(B-cell lymphoma 2,Bcl-2）的表达。此外，该研究[31]的网络药理学分析也表明，黄芩苷能有效改善青光眼症状，减少RGC凋亡。高雪松等[32]通过前房灌注平衡盐溶液建立急性高眼压小鼠模型，黄芩苷尾静脉注射7 d，结果显示，治疗组视网膜全层厚度较模型组降低，IL-1β、TNF-α和iNOS mRNA及蛋白的表达下调，表明黄芩苷能有效缓解急性高眼压小鼠视网膜的损伤及炎症。LI L等[33]研究了黄芩苷对转化生长因子-β2(transforming growth factor β2,TGF-β2）诱导的人类小梁网（human trabecular meshwork,hTM）细胞纤维化的影响及其调节机制，结果显示，黄芩苷通过抑制髓样分化原发性应答88(myeloiddifferentiationprimaryresponse88,MyD88）/NF-κB通路，有效抑制纤维连接蛋白和层黏蛋白的沉积，以及α-平滑肌肌动蛋白的表达。这些发现为黄芩苷在治疗青光眼等眼部疾病中的潜在应用提供了新的研究方向。

2.5 葡萄膜炎

葡萄膜炎是一种眼内炎症性疾病，容易合并全身性自身免疫性疾病，是引起视力减退的常见原因[34,35]。ZHU WJ等[36]通过小鼠皮下注射200μg的人光感受器类视黄醇结合蛋白-20(humaninterphotoreceptorretinoidbindingprotein-20,hIRBP-20）和5 mg的分枝杆菌H37Ra建立了实验性自身免疫葡萄膜炎模型，并在第7天至第21天腹腔注射黄芩苷（25、50、100、200 mg/kg）治疗，同时从小鼠中分离引流区淋巴结（draining lymph node,DLN）细胞，用1,640μg/mL的人类视网膜间细胞视黄醇结合蛋白（human interphotoreceptor retinoid-binding protein,hIRBP）培养，给予黄芩苷（0、5、10、20μg/mL）处理，结果显示，黄芩苷通过激活芳烃受体（aryl hydrocarbon receptor,AhR）增加了调节性T细胞（regulatory T cell,Treg）的数量，降低了辅助T细胞（helper T cell,Th）的数量，并抑制了CD4+T细胞的增殖，从而改善了实验性自身免疫性葡萄膜炎。孙磊等[37]通过足跖注射脂多糖建立大鼠葡萄膜炎模型，给予黄芩苷灌胃治疗，结果显示40、80 mg/kg的黄芩苷降低了大鼠房水蛋白浓度和血清一氧化氮（nitric oxide,NO）水平，并提高了非对称性二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine,ADMA）水平；而80、160 mg/kg的黄芩苷提高了SOD、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase,GSH-PX）的活性，并降低了脂质过氧化物MDA的水平。这些发现表明，黄芩苷对葡萄膜炎具有抑制作用，可能与调节NO/ADMA水平和抗氧化能力有关。

2.6 AMD

AMD是一种因光感受器-视网膜色素上皮（retinal pigment epithelium,RPE）复合体迟发性、退行性病变所导致黄斑区病变的致盲眼病[38,39]，随着人口老龄化的发展，提高AMD的防治水平极为重要。SUN HJ等[40]通过使用10μmol/L的β-淀粉样蛋白（amyloid β,Aβ）诱导人RPE细胞焦亡，随后用50μg/mL黄芩苷处理48 d，结果显示，黄芩苷降低了焦亡标志物和促炎细胞因子的表达，并显著增加了miRNA-223的表达，此外还降低了NOD样受体热蛋白结构域蛋白3(nucleotide-binding domain,leucine-rich repeat and pyrin domain-containing protein 3,NLRP3）的表达，提示黄芩苷通过miR-223/NLRP3轴来发挥抑制炎症和焦亡的作用，进而保护RPE。王珍等[41]用含有1 mg/mL碘酸钠的完全培养基刺激ARPE-19细胞24 h后，用黄芩苷孵育24、48、72 h，结果显示，0～25μmol/L的黄芩苷处理24 h为最佳浓度和时间，黄芩苷组细胞核核碎裂现象减少，同时，受体相互作用蛋白激酶（receptor-interacting protein kinase,RIPK）和混合系列蛋白激酶结构域样蛋白（mixedlineagekinasedomainlike,MLKL）表达水平下降，提示黄芩苷通过调控RIPK1/RIPK3/MLKL通路有效地改善了AMD症状。

2.7 缺血性视网膜病变

视网膜组织是视觉神经元所在之处，一旦发生缺血会对视觉产生严重危害。视网膜动脉阻塞和视网膜静脉阻塞等疾病均可导致视网膜缺血[42]，其病因复杂，会导致患者视力下降甚至失明[43]。因此，减少视网膜缺血对视觉造成的危害对相关眼病的治疗有重要作用。CHAO HM等[44]在前房注射0.9%氯化钠注射液以诱导大鼠视网膜缺血，随后，在玻璃体内注射了5μL黄芩素进行治疗，同时通过100μM抗坏血酸和5μM硫酸亚铁培养视网膜细胞来建立缺血模型，给予100μM黄芩素干预后发现，ROS的表达显著降低，RGC凋亡减少，Bcl-2和血红素氧合酶-1(heme oxygenase-1,HO-1）的表达上调，同时缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α),VEGF和基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinases-9,MMP-9）的表达上调。这些结果提示，黄芩素通过抗氧化和抗凋亡机制，上调HO-1的表达，并抑制HIF-1α、VEGF和MMP-9的表达，从而保护视网膜。

3、小结

多项研究和实验证明，黄芩苷和黄芩素具有显著的药理作用，其抗炎作用可以减轻眼部组织的炎症反应，抗氧化作用可以保护视网膜细胞免受氧化应激损伤，抗凋亡作用可以延缓细胞死亡过程，抑制新生血管生成作用可以阻断异常血管形成。这些药理作用的综合效应为黄芩苷和黄芩素对眼部疾病的治疗潜力提供了坚实的科学依据，使其成为预防和治疗眼部疾病的有力候选药物。然而，现有的实验多停留在实验室阶段，对于黄酮类药物在临床上的疗效，以及具体剂量选择、给药途径和眼内利用度等方面仍需要深入研究和探索。这些因素直接关系到药物的疗效和安全性，需要进一步的研究来证明。同时，研究者们也应探索黄酮类药物治疗眼部疾病的新辅助疗法，深入挖掘黄芩和其他黄酮类化合物的临床疗效潜能，扩大其临床应用范围，这将有助于提高中药的药用价值，并为眼部疾病的治疗提供更多选择和可能性。

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基金资助:上海市浦东新区卫生系统医学领先人才培养计划(PWRL2020-01); 上海市浦东新区重点专科-眼视光专科(PW Zzk2022-10); 上海市中西医结合学会社区医学专业委员会“社区医学与健康管理科研课题研究”专项基金项目(2023 SQ03);

文章来源:于欢,马晓昀.黄芩苷和黄芩素干预眼部疾病的基础研究进展[J].中国中医眼科杂志,2024,34(06):581-584+596.