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六君子汤加减对脾虚型晚期大肠癌的临床疗效及预后研究

2024-11-22 28 上传者：管理员

摘要：目的评估六君子汤加减联合化疗治疗脾虚型晚期大肠癌的临床疗效，并探寻其预后的相关影响因素。方法共收集整理脾虚型晚期(Ⅳ期)大肠癌患者完整资料73例，分为西医治疗组33例和中西医结合治疗组40例。西医治疗组行单纯化疗(或化疗联合靶向治疗),中西医结合治疗组在化疗(或化疗联合靶向治疗)的同时口服六君子汤加减中药汤剂。治疗前后进行KPS评分，比较两组患者的总生存期，采用寿命表法统计描述两组患者的3、6、9、12个月生存率，使用Kaplan-Meier法估算两组患者中位生存时间，使用单因素分析和Cox多因素回归模型分析影响脾虚型晚期肠癌患者的预后因素。结果治疗后两组KPS评分分布差异有统计学意义(P<0.001),中西医结合治疗组KPS评分明显高于西医治疗组。西医治疗组、中西医结合治疗组患者中位总生存期分别为10.1、14.5个月，差异具有统计学意义(P<0.001)。单因素分析筛选与Cox多因素分析表明：治疗方式、年龄、病理分化程度、合并其他基础疾病为预后相关的因素，其中独立影响因素是年龄、治疗方式以及合并其他基础疾病，中药联合化疗是影响患者预后的保护因素，年龄60～70岁以及合并有其他基础疾病是预后的危险因素。结论六君子汤加减联合化疗可延长脾虚型晚期肠癌患者总生存期，改善生活质量，是改善患者预后的保护性因素，患者年龄60～70岁、合并其他基础疾病是预后的危险因素。

关键词：
六君子汤
恶性肿瘤
直肠癌
结肠癌
脾虚型晚期肠癌
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大肠癌可分为结肠癌和直肠癌两类，是中国目前发病率较高的恶性肿瘤之一。中国国家癌症中心发布的中国肿瘤流行病学数据(2022年)表明，我国的结直肠癌发病率和死亡率分别排名全国恶性肿瘤第二和第四，其中新发病例和死亡病例分别为40.8万、19.6万例，且发病率呈逐年上升的趋势，其中约有30% ～ 70%的患者初发诊断或最终发展为晚期肠癌，严重威胁人民的生命健康[1-2]。晚期大肠癌治疗的主要目标是控制肿瘤发展、延长生存时间、改善生活质量[3]。当前晚期肠癌的治疗手段主要包括化学治疗、靶向治疗、介入治疗、放射治疗、免疫治疗、中医药治疗等，其中化疗联合靶向治疗虽在一定程度上可延长患者的生存期，但其治疗带来的毒副作用却对患者的生活质量产生严重的损害，而多项研究显示，中医药治疗在晚期肠癌综合治疗方面具有自己的长处[4]。本研究针对患者脾虚主证等进行辨证施治，以六君子汤加减提升正气，减轻不良反应，通过中西医结合治疗探究其临床疗效，并分析影响脾虚型晚期大肠癌患者的预后因素，以期为完善晚期大肠癌的综合治疗提供一条经济、简便、有效的治疗途径。

1、资料与方法

1.1 临床资料

1.1.1 诊断标准

西医诊断标准依据2022年中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌诊疗指南[5]执行，临床分期标准依据2017年第8版国际抗癌联盟(UICC)及美国肿瘤联合会(AJCC)新修订的肠癌TNM分期系统[6]执行；中医脾虚型晚期大肠癌中医诊断及辨证标准根据《中华中医药学会标准ZYYXH/T142-2008:肿瘤中医诊疗指南》[7]及结合最近相关文献研究拟定。其中主症：胃纳减少或食欲差；大便异常(溏薄、先硬后澹、时澹时硬);腹胀，肠鸣。次症：肢体疲倦，口淡不渴，腹痛绵绵或喜按喜温，恶心呕吐，失眠不寐，排便无力，小便清长。舌脉：舌质淡，舌体胖或有齿痕，苔薄白，脉细弱[4,7]。

1.1.2 纳入标准

①符合Ⅳ期大肠癌的中西医诊断标准，有明确的组织病理或细胞学诊断依据；②年龄18～80岁；③中医辨证为脾虚型；④入组前30天内未行手术、化疗、放疗或中药、滋补品治疗者；⑤患者具有完整的诊疗记录，其中化疗疗程需≥2个周期，中药汤剂需连续口服≥60天；⑥ KPS评分≥60分；⑦预计生存期大于90天；⑧随访得到患者或家属配合。

1.1.3 排除标准

①以往或同时患有其他恶性肿瘤；② 4周内参加过其他临床试验者；③合并心脑血管、肝、肾等严重脏器功能异常，或造血功能损害者；④妊娠期或哺乳期妇女，精神病患者；⑤对中药制剂过敏者。

1.1.4 退出标准

①发生严重的过敏反应或严重不良事件，根据主要研究者判断不宜接受继续治疗者；②试验过程中患者因非肿瘤疾病导致的意外死亡者；③受试者依从性差，或自动中途换药者；④未明确退出研究，但不进行用药和检测造成的失访。

1.1.5 一般资料

2022年1月至2023年12月江西中医药大学附属医院门诊和(或)住院部共收治脾虚型Ⅳ期大肠癌患者102例，对具有完整病例资料的78例患者通过面对面或线上方式进行随访至2024年2月29日，期间患者死亡即表示随访截止，最终73例符合标准纳入本次研究。随访结束后整理相关临床资料，根据治疗方式分为西医治疗组和中西医结合治疗组，分别为33例和40例。对两组患者一般资料进行比较，结果显示，差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性，见表1。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法

将纳入的研究对象分为西医治疗组和中西医结合治疗组。西医治疗组行单纯化疗(或化疗联合靶向治疗);中西医结合治疗组在化疗(或化疗联合靶向治疗)的同时口服中药汤剂，每日1剂。西医治疗组的治疗方案由两名或两名以上主诊医生根据患者的病情及家属的治疗意愿，依据2022年中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌诊疗指南晚期肠癌的方案选择决定。中药汤剂根据辨证施治以六君子汤加减，具体处方为：党参15 g, 白术10 g, 茯苓10 g, 陈皮10 g, 半夏10 g, 山药15 g, 甘草6 g。若患者便血暗红量多者加地榆炭化瘀止血；心悸失眠者，加酸枣仁以宁心安神；兼畏寒肢冷、腹脘疼痛者，加干姜、附子以温中祛寒等。中药汤剂的用法为水煎服，每日1剂，分2次温服，每21天为1个疗程，治疗至少2个疗程。

表1 两组患者一般资料比较(例，%)

KPS评分：KPS评分参照美国东部肿瘤协作组(ECOG)Karnofsky提出的评分标准[8]执行。分值越高，表示身体越健康。两组患者均在治疗前后进行两次评分。

总生存期和生存率：受试者入组开始治疗之日起至因肿瘤疾病导致死亡的时间，即为总生存期。研究期间，每月1次进行复查或随访，同时登记患者死亡原因及时间，计算两组患者3、6、9、12个月生存率。

安全性观察：搜集并记录两组患者治疗前后病历中血常规、肝肾功能及不良反应等毒副作用资料。不良反应记录标准根据2017年美国国立卫生研究院所使用的的常见不良反应术语评定标准5.0版本(common terminology criteria for adverse events version 5.0,CTCAE 5.0)来[9]执行。

1.3 统计学方法

采用Excel及EpiData 3.1对资料进行整理并建立数据库，统计分析采用SPSS 26.0和R软件。计数资料使用[例(%)]表示，采用卡方检验或Fisher精确检验进行比较；生存期的比较和计算采用Kaplan-Meier法和Log-rank检验；单因素及多因素预后影响因子分析分别采用Kaplan-Meier法和COX比例风险模型。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 两组患者KPS评分分布情况

两组患者治疗前后KPS评分具体分布见表2。对KPS评分分布进行比较，两组治疗前差异不显著，具有可比性(χ2=3.039,P=0.415);治疗后两组差异有统计学意义(χ2=28.223,P<0.001),中西医结合治疗组KPS评分明显高于西医治疗组；治疗前后差异比较，西医治疗组患者较治疗前变差(χ2=13.662,P=0.002),而中西医结合治疗组治疗后较前有所好转(χ2=12.167,P=0.003)。

表2 两组患者治疗前后KPS评分情况/例

2.2 两组患者生存情况比较

73例脾虚型晚期大肠癌患者中，西医治疗组患者中位总生存期为10.1个月，生存率分别为100%(3个月)、78.80%(6个月)、57.6%(9个月)、30.3%(12个月);中西医结合治疗组中位总生存期为14.5个月，分别为100%(3个月)、92.5%(6个月)、80.0%(9个月)、65.0%(12个月)。两组中位总生存期差异具有统计学意义(P<0.001)。Kaplan-Meier生存曲线图见图1。

图1 两组脾虚型晚期大肠癌患者的Kaplan-Meier生存曲线图

2.3 单因素和 Cox多因素回归分析结果

Kaplan-Meier生存分析结果显示，治疗方式(P<0.001)、年龄(P<0.001)、病理分化程度(P<0.001)、合并其他基础疾病(P=0.005)均可影响脾虚型晚期大肠癌患者的总生存期，与其预后相关；而性别、转移部位、吸烟史、饮酒史、肠癌家族史均未显示对脾虚型晚期肠癌患者总生存期有显著影响(P>0.05)。

将治疗方式、年龄、病理分化程度、合并其他基础疾病等脾虚型晚期肠癌患者预后相关因素纳入Cox回归进行多因素分析。结果显示，年龄、治疗方式、合并其他基础疾病是影响晚期肠癌患者总生存期的独立因素。其中年龄60～70岁患者的死亡风险是年龄≤60岁患者的2.24倍，是预后的危险因素(95%CI:1.09～4.60);中西医结合治疗组死亡风险是西医治疗组的0.41倍，是预后的保护因素(95%CI:0.20～0.84);未合并其他基础疾病的死亡风险是合并患者的0.33倍，说明其是预后的保护因素(95%CI:0.16～0.68)。具体结果见表3。

2.4 不良反应及安全指标分析

两组患者白细胞减少情况差异具有显著性(P<0.001),中西医结合治疗组患者白细胞减少的发生情况优于西医治疗组。另外，两组恶心呕吐和腹泻发生率比较差异具有显著性(P<0.05),中西医结合治疗组低于西医治疗组。而肝肾毒性和手足综合征两组间比较差异无明显统计学意义(P>0.05),见表4。

3、讨论

本课题成员通过总结分析1979年1月至2014年7月中国期刊数据库(CNKI)收录的中医诊治大肠癌文献，分析大肠癌中医证型特点，得出化疗后大肠癌患者脾气不足型最多，而脾肺气虚型最少。就大肠癌证型虚实而言，手术、化疗严重损伤人体正气，虚证最多，且与临床是相符的[10]。本研究选取的脾虚型晚期大肠癌患者其病机总属本虚标实，本虚以脾虚为主，标实以痰湿、气结、血瘀、癌毒等为特征，治则以健脾扶正驱邪为主[11-13],因此拟定中药汤剂六君子汤加减进行联合治疗。六君子汤出自《医学正传》,由党参、白术、茯苓、陈皮、半夏、甘草等药物组成，方中党参为君药，具有补气养血、益气健脾之功，白术具有健脾益胃之功，茯苓具有利水渗湿之功，陈皮、半夏具有降逆和胃之功，甘草具有益气补中、调和诸药之功，诸药合用具有益气健脾、燥湿化痰之效。另外，从现代药理学的角度分析，白术中的有效成分白术多糖、白术内酯还具有诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖的作用[14]。因此，本研究以六君子汤为主方治疗脾虚之主证，再辩证随症加减，探究六君子汤加减联合化疗是否可改善脾虚型晚期大肠癌患者的生活质量，并延长晚期肠癌患者的生存期，及其预后影响因素。

研究显示，晚期肿瘤患者接受化疗后产生的严重不良反应可拮抗其杀伤肿瘤细胞提升的生存期[15],而中药汤剂加味归脾汤可改善大肠癌患者的营养状态及肠黏膜屏障，减轻化疗不良反应[16],加味香砂六君子汤能降低早中期大肠癌术后化疗患者复发转移率，显著改善患者的术后生活质量，延长患者生存期[17],而本次研究也得到类似研究结论，西医治疗组患者的总生存期要低于中西医结合治疗组，中药可以明显改善化疗引起的白细胞减少、恶心、呕吐以及腹泻等不良反应，中西医结合治疗组治疗后的KPS评分分布较治疗前不同于西医治疗组，反而有上升趋势。

表3 脾虚型晚期肠癌患者总生存期预后相关因素的单因素及COX多因素回归分析结果

表4 两组患者不良反应和安全性指标比较(例，%)

此外，Liu等[18]研究者通过美国国家癌症研究所公共大数据库(SEER数据库)的资料分析得出患者年龄、婚姻状态、组织分化程度、肿瘤部位、肿瘤大小、肿瘤转移部位、癌胚抗原的水平可能是影响大肠癌预后的因素。本研究通过单因素分析筛选与Cox多因素分析，表明治疗方式、年龄、病理分化程度、合并其他基础疾病为预后相关的因素，其中独立影响因素是年龄、治疗方式以及合并其他基础疾病，中药联合化疗是影响患者预后的保护因素，年龄60～70岁以及合并有其他基础疾病是预后的危险因素。因此，应针对老年大肠癌患者，后期综合治疗的过程中应加强慢性基础疾病的管理，注重脾胃功能的固护。这些预后因素仅从肿瘤的角度进行分析，并未探讨。

本研究通过对脾虚型晚期大肠癌患者开展中西医联合治疗探讨证实中西医联合治疗显著改善患者的生活质量和延长其生存期，但仍存在样本量不大，随访时间不长，未治疗手段、实验室指标等预后因素的影响等诸多不足，今后的研究中，应尽可能采用大样本、多中心的前瞻性随机对照的临床研究，为六君子汤加减联合化疗治疗脾虚型晚期肠癌提供更科学的依据。

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基金资助:江西省中医药科技计划(编号:2022B343);