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CT诊断结节性硬化症多器官受累临床案例分析

2024-04-30 9 上传者：管理员

摘要：结节性硬化症（TSC）是一种由于抑癌基因TSC1和/或TSC2突变引起的常染色体显性遗传病，其临床表现主要为反复癫痫发作、智力低下及面部血管纤维瘤等。本文报道1例TSC多器官受累病例，自幼年反复癫痫发作，右枕部皮肤鲨鱼革斑，双颊部多发紫红色小结节；CT平扫发现双侧侧脑室周围多发小钙化灶，肺淋巴管肌瘤病，双肾多发血管平滑肌脂肪瘤，左心室后壁心肌内存在多发脂肪灶。本文旨在提高对该病的认识。

关键词：
CT诊断
多器官受累
染色体显性遗传
结节性硬化症
面部血管纤维瘤
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结节性硬化症（tuberous sclerosis complex,TSC）是一种非常罕见的、由抑癌基因TSC1和TSC2突变引起的常染色体显性遗传病[1-2]，人群中发病率约为0.01%[3]。TSC最典型的临床表现为癫痫、智力低下和面部血管纤维瘤，又称为TSC“三联征”[4]。但其中60%以上的患者仅以癫痫发作为首发症状到医院就诊[5]。TSC典型的CT影像表现包括侧脑室周围多发钙化结节，肺淋巴管肌瘤病，肝脏和肾脏多发血管平滑肌脂肪瘤[6]。部分婴幼儿还会并发心脏横纹瘤，但多在2岁以后随年龄增长逐渐消退，成人不可见[6]。目前临床对于成年TSC患者心脏受累表现的认知有限，尚无文献总结成年TSC患者心脏方面的临床及影像学表现。

现报道1例TSC伴全身多脏器受累的女性癫痫患者，总结其临床和影像学特征，以提高影像和临床医师对该疾病的认识和诊治能力。

1、病历资料

1.1临床表现

患者，女，27岁，自3岁开始出现癫痫发作，表现为突然倒地，四肢僵直伴抽搐，牙关紧闭，口吐白沫，呼之不应，症状持续1～2 min，清醒后患者无法回忆整个发病过程。发病后患者曾到外院就诊，被诊断为“癫痫”并服用苯巴比妥和苯妥英钠控制癫痫症状。出院后患者数年来一直反复癫痫发作，发作时间间隔无规律性，从几天到几个月不等。

患者上小学时，无法与同学进行交流和玩耍，自语自笑，日常生活自理存在一定困难。2022年2月1日患者因“烦躁抑郁”到我院住院治疗。

入院时患者心率87次/min，血压132/79 mm Hg，心电图检查结果正常。查体：患者右枕部皮肤见鲨鱼革斑；双侧颜面部皮肤多发暗红色小结节（图1(a））。汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评分：16分，汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分：20分，说明患者还伴有间歇性的焦虑抑郁发作。

1.2 CT表现

患者入院后行头颅、胸部和腹部CT检查。CT表现：(1)双侧侧脑室旁多发钙化小结节（图1(b））。(2)双肺多发大小不一的类圆形透亮影，直径在1～17 mm之间，以2～5 mm者居多，囊壁较薄，厚度约1～2 mm，囊壁内外缘光滑，囊腔内未见肺血管影，双肺内病灶呈散在随机分布，各肺叶肺段内分布无明显差异（图1(c））。(3)双肾形态失常，体积增大，平扫其内多发软组织密度与脂肪密度混杂影（图1(d）），增强扫描动脉期和实质期软组织密度部分明显强化，CT值均约115～130 HU（图1(e）和图1(f）），其内可见多发迂曲增粗血管影，延迟期大致均匀强化，强化程度稍减低，CT值约100～121 HU（图1(g）），脂肪组织增强各期均呈轻度强化。上述考虑双肾多发血管平滑肌脂肪瘤。(4) CT平扫患者左心室后壁心肌内多发小斑片状低密度影，多点测量病灶的CT值均在-23～-49 HU之间（图1(h）红色箭头所示）。

为确定病灶性质，我们对患者进行心脏MRI检查：T1WI和T2WI图像上均可见左室后壁心肌内见小条状高信号影，边界清楚，信号与皮下脂肪组织信号一致（图1(i）和图1(j）红色箭头所示），运用双反转恢复快速自旋回波（DIRFSE）结合STIR脂肪抑制的心脏三反转黑血技术，病灶呈低信号（图1(k）红色箭头所示）。证明左心室后壁心肌内的异常信号灶为脂肪组织，考虑为心肌内的脂肪灶。

图1 TSC患者的临床、CT及MRI图像

综合患者的临床和影像学资料，参照国际结节性硬化症专家共识[1]，该患者最终诊断为：TSC合并多器官受累。

1.3治疗

使用卡马西平200 mg bid控制患者的癫痫发作，后序贯给予m TOR受体抑制剂依维莫司10 mg qd口服治疗。治疗两周后患者好转出院，住院期间患者无药物治疗不良反应。

1.4随访

患者在出院后近1年的随访过程中，无再次出现癫痫及其他精神疾病发作。1年后再次入院复查，患者智力水平较1年前无明显降低。CT检查胸腹部病灶均未见增大。

2、讨论

2.1病因及发病机制

TSC是由于抑癌基因TSC1和/或TSC2发生突变，导致其编码的错构瘤蛋白（hamartin）和/或马铃薯球蛋白（tuberlin）功能降低，对雷帕霉素靶蛋白（m TOR）的抑制作用减弱[6]。

m TOR过度激活会使细胞内磷酸化核糖体S6蛋白激酶（p70S6K）和4E结合蛋白1(4E-BP1）异常增多，进而影响大脑的发育及电活动，导致患者出现癫痫、智力低下等临床症状[7]。同时其还能引起机体内各种组织细胞发生异常增殖以及细胞的分化、定位和移行出现障碍，因此全身多个器官和系统出现错构瘤。

2.2临床特征

TSC患者多在1～3岁时以反复发作的癫痫起病，女性多于男性，患者智力通常低于同龄人群，部分患者会伴随焦虑、抑郁等精神疾病[4]。体格检查患者的皮肤具有特征性表现，例如出现黑色素斑、鲨革样斑、白色斑疹、面部血管纤维瘤、沙格林斑块、纤维性头斑、蹄部纤维瘤等。

本例患者为青年女性，以3岁开始反复癫痫发作起病，查体患者枕后部有鲨鱼革斑，额面部有多发暗红色小结节，伴智力低下，与既往文献报道中TSC患者的典型症状相符[1-3]。但患者无家族遗传史，属于散发病例[4]。同时，本例患者还伴有间歇性焦虑抑郁发作，属于TSC患者中较少见伴随精神疾病者。

2.3影像学表现

TSC为多器官受累的显性遗传病，观察内容包括患者颅脑、胸部及腹部的CT图像。双侧侧脑室周围多发钙化灶、肺淋巴管肌瘤病、双肾和/或肝脏多发血管平滑肌脂肪瘤是TSC患者特征性的CT影像学表现[5]。另外，我们还发现本例患者CT图像上左室后壁及室间隔肌壁内存在多个小斑片状低密度灶，多点测量病灶的CT值均在-23～-49 HU之间，初步考虑病灶为脂肪组织或富含脂肪成分的病变。为此，我们进一步对患者进行心脏MRI检查予以证实。

MRI图像上左心室后壁存在多发小斑片状脂肪灶。既往国内外文献资料显示，TSC患者最常见的心脏并发症为横纹肌瘤，其通常在2岁以后随年龄增长而自发消退，成人基本不可见[8]。心脏横纹肌瘤在MRI T1WI图像上呈等信号，T2WI呈高信号，T2WI脂肪抑制序列上无信号减低区[8-11]，说明病灶内不含脂肪成分，可与本例患者进行鉴别。已有文献报道TSC患者大腿及背部的脂肪细胞发生异常增殖，出现脂肪堆积和脂肪瘤[12]。

与之类似，本例患者是由于m TOR过度激活引起左心室后壁心肌内的脂肪细胞发生异常增殖，进而出现心肌内的脂肪灶。此外尽管本例成年患者左心室后壁存在多发脂肪灶，但患者的心电图、血压等均未见异常，说明TSC患者影像学检查若发现心肌内的脂肪灶，一定程度上可以长期随访观察，临床上无需积极干预治疗。

2.4治疗与预后

基于结节性硬化症是由于TSC基因发生突变引起m TOR过度激活，目前临床上主要使用m TOR抑制剂治疗TSC，常用药物有博来霉素、依维莫司等。在使用过程中需要严密监测药物不良反应，如口腔炎、月经失调和感染等[13]。

TSC患者总体死亡率较低，约4.99%，但早期（18岁以前）进行诊断和治疗对降低患者死亡率具有重要价值[14]。因此熟悉TSC患者的临床及影像学表现，具有重要意义。

2.5诊断与鉴别诊断

TSC的诊断标准：目前临床上广泛采用的是2012年国际TSC大会的诊断标准，包括基因诊断和临床诊断两种方法。如果基因检测发现TSC1或TSC2基因存在突变，可直接确诊为TSC。在基因检测结果阴性或无条件进行基因检测的情况下，需要依据临床特征来诊断TSC，其包含11个主要特征和6个次要特征。

主要特征包括：(1)色素脱失斑（≥3个，直径≥5 mm);(2)面部血管纤维瘤（≥3个）或头部纤维斑块；(3)指（趾）甲纤维瘤（≥2个）；(4)“鲨鱼革”样斑；(5)多发性视网膜错构瘤；(6)皮质发育不良（包括皮质结节和白质放射状移行线）；(7)室管膜下结节；(8)室管膜下巨细胞型星形细胞瘤（subependymal giant cell astrocytoma,SEGA);(9)心脏横纹肌瘤；(10)肺淋巴管肌瘤病；(11)肾血管平滑肌脂肪瘤。

次要特征包括：(1)“斑斓”样皮肤损害；(2)牙釉质凹陷超过3个；(3)口腔内纤维瘤3个及以上；(4)视网膜色素脱失斑；(5)多发性骨囊肿；(6)非肾脏错构瘤。在上述特征中，如果患者存在2个主要特征或者1个主要特征加上2个及2个以上次要特征，即使患者未进行基因检测，也可确诊为TSC。但对于仅存在肺淋巴管肌瘤病和肾血管平滑肌脂肪瘤这两个主要特征的患者，还需要其他特征支持才能诊断为TSC。

在临床工作中，如果头颅CT扫描发现侧脑室周围存在室管膜下结节的患者，应高度警惕患TSC的可能。此时需要对患者进一步行头颅MRI检查，仔细观察并寻找患者头颅MRI图像上有无皮层发育不良和SEAG。若存在皮层发育不良或SEAG，能够帮助确诊为TSC。若未发现皮层发育不良和SEAG，患者还需要再进一步行胸部和腹部CT检查，如果发现肺淋巴管肌瘤病或者肾血管平滑肌脂肪瘤，也可帮助我们确诊TSC。

TSC需要与肺淋巴管肌瘤病、TORCH综合征、致心律失常心肌病等相鉴别。

(1）肺淋巴管肌瘤病：影像学表现为双肺多发类圆形透亮影，部分患者会合并有纵隔淋巴结肿大、气胸或胸腔积液等。但患者侧脑室周围无钙化灶，心肌内无脂肪灶，且患者无癫痫、智力低下等临床表现。

(2)TORCH综合征：即围产期非致畸性病原体感染，患者多在幼年期以癫痫发作起病，患者智力常低于正常同龄人水平，颅脑CT/MRI图像上可见侧脑室周围多发钙化结节[15]，但TORCH患者无鲨鱼革斑、暗红色皮疹等TSC特征性皮肤改变，双肺、肝脏及双肾影像学检查多无异常，可与TSC相鉴别。

(3）致心律失常性心肌病：左/右心室肌内均可出现脂肪灶，以右心室受累更常见，伴有心室腔扩大，心肌壁变薄，心肌射血功能减低等改变[16]，而TSC患者心室腔大小、心室壁厚度及心室舒缩功能均正常，且一般不发生心律失常。

3、结论

总之，头颅CT检查侧脑室周围存在钙化灶的患者，都应考虑到TSC的可能。结合患者典型的皮肤改变以及肺淋巴管肌瘤病、肝/肾错构瘤等影像表现，能够帮助确诊。

另外，本病例表明成年TSC患者会出现心肌多发脂肪灶，丰富了TSC患者在心脏受累方面的不典型影像学表现。对于TSC患者，进行详细全面的全身影像学检查具有重要的临床价值。

【专家点评】

结节性硬化症（TSC）是一种非常罕见的、由抑癌基因TSC1和TSC2突变引起的常染色体显性遗传病，临床上以癫痫、智力低下和面部血管纤维瘤等“三联征”为特征，通常伴有多器官的累及，而在临床实践中亦有散发病例的报道。此案例所报道的患者在幼年起病，具有TSC的典型临床表现，同时伴有精神症状且此次就诊以焦虑抑郁发作为主诉，更为少见。影像学上，TSC患者特征性的CT表现为双侧侧脑室周围多发钙化灶、肺淋巴管肌瘤病、双肾和/或肝脏多发血管平滑肌脂肪瘤，此例患者同时发现心肌脂肪沉积亦属罕见。此案例临床及影像资料收集比较完整，对临床和影像医生而言具有较高的参考价值。

对于TSC而言，确诊标准是基因检测，而在临床上则普遍采用2012年国际TSC大会的诊断标准，其中包括11个主要特征和6个次要特征，存在2个主要特征或1个主要特征和2个或2个以上次要特征即可明确诊断。当存在淋巴管肌瘤病（LAM）和血管平滑肌脂肪瘤（AML）时，必须具备其他TSC特征。对此例TSC而言，患者有面部纤维血管瘤、室管膜下结节，LAM与AML同时存在，已经符合TSC的诊断标准。对于CT发现室管膜下结节的患者，需要进行MRI检查，有助于发现皮层发育不良，此例患者未进行MRI检查也属缺憾。

临床实践中，对于综合症的诊断依然是一个难题，因为此类病例通常累及多器官，症状的出现有先后，大多会在不同科室对症求诊，如果各学科缺乏沟通或者临床医生对综合症缺乏足够的了解，就会延误诊断和治疗。以此例TSC而言，幼年以癫痫发病，始终作为“癫痫”患者进行对症治疗，此次发现面部纤维血管瘤、枕部皮肤“鲨鱼皮”样斑，CT发现室管膜下钙化结节、肺部病变符合肺淋巴管肌瘤病的表现，同时发现双肾多发血管平滑肌脂肪瘤，根据TSC的诊断标准，做出了TSC的临床诊断，但没有进行基因检测略显美中不足。针对TSC患者而言，临床和影像医生必须掌握其主要和次要特征，并根据这些特征选择合适的检查方法，这才是此案例最大的价值所在。

上海市静安区中心医院（复旦大学附属华山医院静安分院）主任医师梁宗辉

参考文献:

[11]王乐,秦娜,郝美美,等.中国结节性硬化症患者的临床特点及诊断现状分析[J].现代生物医学进展,2019,19(8):1567-1572.

[15]李林,赵建设.MRI是儿童先天性TORCH综合征治疗的首选影像学检查方式[J].分子影像学杂志,2019,42(4):430-433.

文章来源:李云,谢锟.CT诊断结节性硬化症多器官受累临床案例分析[J].CT理论与应用研究,2024,33(03):359-364.