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复发性流产患者血清白细胞介素-10和同型半胱氨酸表达水平及临床意义

2023-07-28 33 上传者：管理员

摘要：目的检测复发性流产(RSA)患者血清白细胞介素-10(IL-10)和同型半胱氨酸(Hcy)的表达水平，分析其临床意义，为临床研究提供参考。方法选取2019年8月—2022年2月丽水市人民医院收治的78例RSA患者为研究对象，作为RSA组；另选取同期40例有健康分娩史的正常育龄期女性作为对照组。入组后，收集两组女性的年龄、月经周期、体质指数(BMI)等临床资料。使用酶联免疫吸附法(ELISA)检测两组血清IL-10、Hcy水平。使用Pearson相关性分析法进行相关性分析；使用受试者工作特征(ROC)曲线评估血清IL-10、Hcy水平对RSA的诊断价值。结果两组女性的年龄、月经周期及BMI等临床资料比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。RSA组患者血清IL-10水平为(4.43±1.56)pg/ml,血清Hcy水平为(12.05±2.66)mol/L;对照组女性血清IL-10水平为(6.39±1.38)pg/ml,血清Hcy水平为(8.86±1.72)mol/L。与对照组女性相比，RSA组患者的血清IL-10水平明显更低，血清Hcy水平明显更高，差异均有统计学意义(t=6.710,6.876,均P<0.05)。Pearson相关性分析显示：RSA患者血清IL-10水平和血清Hcy水平呈显著负相关(R2=0.162,P<0.05)。ROC曲线分析显示：血清IL-10和血清Hcy单独诊断RSA的曲线下面积(AUC)分别为0.858、0.862,灵敏度分别为80.77%和78.21%,特异度分别为82.50%和82.50%;血清IL-10和Hcy联合检测诊断RSA的AUC最大，为0.948,灵敏度、特异度分别为94.87%、82.50%。结论 RSA患者的血清IL-10水平降低而血清Hcy水平升高，且二者呈负相关，具有作为RSA诊断标志物和治疗靶点的潜能，IL-10联合Hcy用于RSA诊断具有较高的应用价值。临床诊疗时可重点关注孕妇的血清IL-10、Hcy水平，发挥其指导诊疗决策的积极作用。

关键词：
临床诊疗
同型半胱氨酸
复发性流产
妇产科常见疾病
白细胞介素-10
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复发性流产(RSA)是临床妇产科常见疾病之一，在育龄女性中发病率约为5%,是指与同一性伴侣连续发生≥3次自然流产，严重影响育龄女性的身心健康，并对其家庭产生不良影响[1]。RSA的发病原因复杂，包括遗传、内分泌、感染、免疫异常及子宫解剖结构异常等，且有超过半数的RSA患者病因未明，缺乏特异性表现，临床诊疗难度较大，保胎成功率较低[2]。因此，寻找有效的诊断指标或治疗靶点以提高RSA的防治成功率具有重要的临床意义。近年来，研究妊娠过程中细胞因子的作用渐成热点[3]。白细胞介素-10(IL-10)参与诱导免疫耐受、维持内环境稳定等过程，是重要的免疫抑制功能调节因子[4]。研究[5]发现：RSA患者的血清IL-10水平较正常妊娠女性明显更低，提示血清IL-10与RSA的发生可能有关。同型半胱氨酸(Hcy)是半胱氨酸、蛋氨酸代谢的中间产物，在机体硫化、甲基化等关键代谢过程中发挥重要作用，血清Hcy水平异常已被证实参与了脑卒中、冠脉病变及血栓形成等多种与血液高凝状态有关疾病的发生、发展[6,7]。既往研究[8]发现：妊娠期RSA女性、死胎均存在原因不明的高凝状态或血栓形成。因此，推测血清Hcy水平可能也与RSA的发生相关。基于此，本研究选取2019年8月—2022年2月丽水市人民医院收治的RSA患者为研究对象，旨在检测RSA患者血清IL-10和Hcy表达水平，分析其临床意义，为RSA患者的临床研究提供一定参考。

1、对象与方法

1.1研究对象

选取2019年8月—2022年2月丽水市人民医院收治的78例RSA患者为研究对象，作为RSA组。纳入标准：①符合RSA的诊断标准；②均为早期流产，无活产史；③非妊娠状态，且距上次流产时间≥3个月；④夫妻双方检查内分泌、外周血染色体核型分析均正常；⑤子宫、输卵管解剖结构及肝肾功能均正常。排除标准：①有感染性疾病、自身免疫性疾病及先天性血栓前状态者；②有ABO或RH溶血史者；③合并高血压、糖尿病及高血脂等慢性疾病者；④近3个月内有维生素补充史者。另选取同期40例有健康分娩史的正常育龄期女性作为对照组，要求无自然流产、早产、胎儿死亡及异位妊娠等不良妊娠史。本研究通过医院医学伦理委员会审批，所有入组的研究对象均知情并自愿参与研究，且签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1临床资料收集

入组后，收集两组女性的年龄、月经周期、体质指数(BMI)等临床资料。

1.2.2血清IL-10和Hcy水平测定

使用酶联免疫吸附法(ELISA)检测两组血清IL-10、Hcy水平，血样为空腹外周静脉血，离心分离出血清待测，检测时取100μl上清液于反应板中进行孵育，操作严格按照ELISA试剂盒(均为上海酶联生物科技有限公司产品)说明书进行，终止后对反应孔中吸光值进行检测，做标准曲线，并计算浓度。

1.3统计学分析

本研究所得数据均采用SPSS24.0版统计学软件进行处理。计量资料均符合正态分布且方差齐，以的形式表示，组间比较采用t检验。使用Pearson相关性分析法进行相关性分析；使用受试者工作特征(ROC)曲线评估血清IL-10、Hcy水平对RSA的诊断价值。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1两组女性临床资料比较

两组女性的年龄、月经周期及BMI等临床资料比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

2.2两组女性血清IL-10、Hcy水平比较

与对照组女性相比，RSA组患者的血清IL-10水平明显更低，血清Hcy水平明显更高，差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表2。

表1两组女性临床资料比较

表2两组女性血清IL-10、Hcy水平比较

2.3 RSA患者血清IL-10水平和血清Hcy水平的相关性

Pearson相关性分析显示：RSA患者血清IL-10水平和血清Hcy水平呈显著负相关(R2=0.162,P<0.05)。见图1。

图1 RSA患者血清IL-10水平和血清Hcy水平的相关性

2.4血清IL-10、Hcy对RSA的诊断价值

ROC曲线分析显示：血清IL-10、Hcy诊断RSA的曲线下面积(AUC)分别为0.858、0.862,血清IL-10和Hcy联合检测诊断RSA的AUC最大，为0.948,灵敏度、特异度分别为94.87%、82.50%。血清IL-10、Hcy诊断RSA的ROC曲线见图2,血清IL-10、Hcy对RSA的诊断效能见表3。

图2血清IL-10、Hcy诊断RSA的ROC曲线

表3血清IL-10、Hcy对RSA的诊断效能

3、讨论

RSA是临床妇产科的常见疾病之一。生殖免疫学理论[9]认为：母胎免疫系统之间的动态平衡是维持正常妊娠过程的重要基础，而免疫平衡一旦被打破，将导致母体排斥胎儿而流产。研究[10]发现：近80%的不明原因RSA的发生可能与免疫功能异常有关。近年来，随着生殖免疫学研究的深入，对诱发母胎免疫失衡的机制研究逐渐从系统免疫深入至细胞因子微观水平[11]。IL是一组可通过介导免疫细胞或白细胞之间相互作用而发挥调节免疫作用的细胞因子，IL-10是其中重要的具有免疫抑制功能的一种细胞因子。IL-10可由巨噬细胞、树突状细胞、B淋巴细胞及T淋巴细胞等免疫细胞释放，在免疫调控、炎症抑制方面发挥关键作用，其异常表达与肿瘤、炎症的发生、发展有关[12]。尹红等[13]研究发现：RSA患者miR-513c-5p表达异常升高，抑制了其靶基因IL-10转录，因此RSA患者的母胎界面和外周血中的IL-10表达均较正常女性更低，破坏了母胎免疫耐受，进而引发流产。祝丽琼等[14]研究发现：IL-10不仅可诱导母胎界面中单核细胞、滋养细胞表达HLA-G基因与蛋白，而且可抑制单核细胞表达MHC-Ⅰ型/Ⅱ型抗原。另外，IL-10还可由Th2型细胞分泌，参与体液免疫，发挥抑制过度免疫、保护免疫耐受的作用，避免胚胎被母体免疫系统排斥[15]。本研究发现：RSA组患者血清IL-10水平明显低于对照组，提示血清IL-10水平过低可能与RSA的发生有关，这可能是由于IL-10具有抑制Th1型细胞对相关因子的分泌作用，血清IL-10水平过低可能使Th1/Th2细胞比值偏向于Th1,而Th1优势环境不利于妊娠[16]。

除免疫因素外，血液高凝状态也可能是流产发生的危险因素之一。高Hcy血症可使妊娠期女性血液呈高凝状态，大大增加了胎盘栓塞的发生风险，最终导致RSA[17]。既往研究[18]发现：在孕8～12周时，孕妇血清Hcy水平明显下降，并在孕20～28周时下降至最低水平，为妊娠提供了良好环境，如Hcy表达异常增高将产生胚胎毒性作用，抑制绒毛形成，导致胚胎植入不全而流产。另外，Hcy的代谢需要叶酸参与，叶酸缺乏可导致Hcy堆积。朱长玲等[19]研究发现：RSA患者血清Hcy水平与叶酸代谢通路中的关键酶亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因多态性密切相关，RSA患者的血清Hcy水平高而叶酸水平低。Jusi等[20]研究提示：血清Hcy水平过高将增加氧自由基等物质的生成，损伤内皮细胞，增加RSA的发生风险。高Hcy也会增加胚胎发生先天性心脏病、神经管畸形等异常的比例，增加流产风险[21]。本研究发现：RSA患者血清Hcy水平明显高于对照组，提示血清Hcy水平过高可能与RSA的发生有关，可能原因是高血清Hcy水平可通过影响机体的凝血-纤溶平衡、损伤血管内皮等诱导血液高凝状态的发生，促进胎盘血栓形成、局部血管病变等，进而引起RSA[22]。

本研究相关性分析发现：RSA患者血清IL-10水平和血清Hcy水平呈负相关，提示IL-10和Hcy作用于RSA的过程可能存在互相影响。研究[23]发现：高血清Hcy水平可损伤血管内皮细胞并刺激免疫系统，提高IL-6、超敏C-反应蛋白(hs-CRP)等炎症细胞因子的分泌，进而抑制抗炎细胞因子IL-10的表达。另外，本研究将IL-10、Hcy用于RSA的诊断分析中，ROC曲线分析显示：血清IL-10、Hcy诊断RSA的AUC分别为0.858、0.862,且以二者联合的AUC最大，为0.948,灵敏度、特异度分别为94.87%、82.50%,明显高于各指标单独应用，具有较高的诊断效能，这可能得益于IL-10和Hcy可以从不同的角度对RSA的发生风险予以提示。

综上所述，RSA患者的血清IL-10水平降低而血清Hcy水平升高，且二者呈负相关，具有作为RSA诊断标志物和治疗靶点的潜能，IL-10联合Hcy用于RSA诊断具有较高的应用价值。临床诊疗时可重点关注孕妇的血清IL-10、Hcy水平，发挥其指导诊疗决策的积极作用。

参考文献：

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