小儿癫痫是一种由突发性、短暂性脑功能障碍引起的痉挛性发作性疾病，临床上通常表现为反复的肌肉抽搐，情绪、运动、感觉和意识异常等症状。患儿出现神志不清、意识模糊、肢体抽动、口吐白沫、口唇青紫等症状[1,2]。据统计，儿童和青少年群体更易患上癫痫，我国小儿癫痫患病率约为3.5%,是成人的10倍，现有癫痫患儿约为540万[3,4]。儿童患上癫痫后，神经元严重受损，导致智力低下，严重影响儿童的身心健康和大脑发育[5]。若不能及时治疗，将导致患儿发生永久性脑损伤，给家庭造成沉重的经济和精神负担[6]。目前，治疗癫痫的主要方法有药物治疗、手术治疗、生酮饮食以及神经调控治疗等，其中口服药物治疗是癫痫患儿的首选[7,8]。大部分癫痫患儿经过单一药物治疗病情得以有效控制，丙戊酸钠、拉莫三嗪单药治疗小儿癫痫有效控制率达60%～70%,但仍有20%～30%的患儿无法通过单一药物治疗有效控制[9]。智勇刚等[10]、王卓媛等[11]以及胡雪飞等[12]对拉莫三嗪联合丙戊酸钠对比丙戊酸钠或拉莫三嗪单一治疗癫痫的疗效与安全性进行系统评价，均发现联合用药的临床疗效优于单一药物治疗，且不良反应发生率、癫痫发作频率低于单一药物治疗，但该系统评价纳入的研究对象均为成人，缺乏针对小儿癫痫治疗的系统评价。目前已有研究证明，拉莫三嗪联合丙戊酸钠治疗小儿癫痫的疗效明显优于丙戊酸钠或拉莫三嗪单独使用的治疗方法[13]。因此，本研究系统评价拉莫三嗪联合丙戊酸钠对比单独使用丙戊酸钠治疗小儿癫痫的疗效和安全性，为临床治疗小儿癫痫提供循证参考。

1、资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型

公开发表的国内及国外随机对照试验(RCT),语种为英文与中文，无论采用盲法与否均纳入研究。

1.1.2 研究对象

符合《小儿癫痫的诊断与治疗》[14]中的相关诊断标准，且经脑电图(EEG)、头部CT、神经系统检查以及临床表现等确诊为小儿癫痫，无其他严重疾病。患儿年龄0～18岁，其国籍、种族和性别不做限制。研究通过医院伦理委员会审核，入组的患儿和家属均自愿且同意参与研究。

1.1.3 干预措施

对照组给予丙戊酸钠常规治疗，试验组给予拉莫三嗪与丙戊酸钠联合常规治疗，每日用药总剂量及治疗疗程不限。

1.2 排除标准

(1)重复发表、无法获取全文的文献；(2)数据无法使用或者缺失，联系了作者仍无法获得的文献；(3)会议、综述、动物实验、病例报告等文献；(4)有研究药物用药禁忌或过敏；(5)临床资料不完整等。

1.3 检索策略

通过检索EMBase、PubMed、Web of Science、the Cochrane Library、中国知网、中国生物医学数据库(CBM)、万方、维普数据库，并查询中国临床试验注册中心和ClinicalTrials.gov两大临床试验注册系统，收集中英文文献。检索时限均从建库到2023年2月。检索策略使用主题词加自由词，检索词之间用运算符连接。中文数据库检索词主要为“癫痫”“拉莫三嗪”“丙戊酸钠”;英文检索词主要为“epilepsy”“lamotrigine”“valproic acid”。同时通过参考文献、手工检索等途径查找相关文献。

1.4 资料提取

经两名研究者独立筛选文献并提取资料，若遇到分歧，可通过讨论或者邀请第三位研究者参与解决分歧。提取纳入文献的基本资料，包括：(1)文献基本信息，含研究题目、发表年份、作者等；(2)样本的基本信息，包括组别、平均年龄、病程、样本量等；(3)研究方法和干预措施，如用法用量和研究疗程等。若某些研究的结局指标数据丢失或模糊不清，研究者应联系文献通信作者，询问原始数据，若联系原作者仍无法获取数据，则予以排除。

1.5 质量评价

两位研究者参照Cochrane 5.1.0系统评价员手册推荐的风险评估标准[15],对纳入文献质量进行评价，评价结果分别以“高风险”“风险不清楚”“低风险”来表示。具体偏倚风险分类及定义如下。(1)选择偏倚：是否随机分组和分配隐藏；(2)实施偏倚：对受试者和研究者是否采用盲法；(3)测量偏倚：是否采用盲法评价结局指标；(4)随访偏倚：结局数据是否完整，如果未缺失结果数据则评为低风险；(5)报告偏倚：研究报告结果是否完整；(6)其他：其他偏倚来源。

1.6 统计学方法

应用Rev Man 5.4软件对数据进行分析。连续性变量采用均数差(MD)、二分类变量采用比值比(OR)进行分析，计算95%可信区间(CI)。采用χ2检验和I2对纳入研究进行异质性分析，若P>0.10,I2≤50%,则使用固定效应模型分析，反之，采用随机效应模型分析，并分析异质性的来源，对于比较明显的临床异质性，则采用敏感性分析剔除异质性来源。P<0.05为差异有统计学意义。同时采用倒漏斗图评价发表偏倚[15]。

2、结果

2.1 文献筛选流程与结果

按照文献检索方法检索，共获得1 778篇文献，其中中文文献1 077篇，英文文献701篇。根据纳入与排除标准，经过剔重、复筛、阅读文献后，最终纳入22篇RCT文献[16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37],包括1 858例患儿，其中对照组922例、试验组936例。筛选流程见图1,文献基本特征见表1。

图1 文献筛选流程   

2.2 方法学质量评价结果

纳入的22篇文献均报道患儿的基本信息，其中12项研究[16,17,18,19,21,22,25,26,30,32,33,36]未描述采用何种随机分组的方法，随机序列的产生评估为偏倚风险不确定；3项研究[23,27,35]依据用药方案分组，随机序列的产生评估为高风险。入选的22项研究均为开放性研究，未对任何一方施盲，全部研究数据的报告完整。结果见图2、图3。

表1 纳入研究的基本信息

图2 纳入研究的总体偏倚风险  

图3 纳入研究的偏倚风险   

2.3 Meta分析结果

2.3.1 治愈率

有7项研究[22,25,29,30,31,35,36]报道了治愈率，包含对照组259例、试验组261例。研究结果间无异质性(P=0.74,I2=0%),采用固定效应模型进行分析。结果显示，试验组治愈率高于对照组，差异有统计学意义(OR=2.47,95% CI 1.62～3.77,P<0.01),见图4。

图4 治愈率的Meta分析森林图   

2.3.2 显效率

13项研究[18,20,22,23,25,28,29,30,32,34,35,36,37]报道了显效率，包含对照组488例、试验组488例。研究结果间无异质性(P=0.16,I2=29%),采用固定效应模型进行分析。结果显示，试验组显效率高于对照组，差异有统计学意义(OR=2.06,95%CI 1.57～2.70,P<0.01),见图5。

图5 显效率的Meta分析森林图   

2.3.3 总有效率

15项研究[18,20,22,23,25,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37]报道了总有效率，其中对照组579例、试验组581例。研究结果间无异质性(P=0.30,I2=14%),采用固定效应模型进行分析。结果显示，试验组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(OR=3.96,95%CI 2.80～5.61,P<0.01),见图6。

图6 总有效率的Meta分析森林图  

2.3.4 不良反应发生率

20项研究[16,18,19,20,21,22,23,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37]报道了不良反应发生率，其中对照组843例、试验组857例。研究结果间无异质性(P=0.06,I2=35%),采用固定效应模型进行分析。结果显示，试验组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义(OR=0.53,95%CI 0.40～0.71,P<0.01),见图7。

图7 不良反应发生率的Meta分析森林图   

2.3.5 治疗后癫痫发作频率

5项研究[23,26,27,29,37]报道了治疗前后癫痫发作频率，其中对照组220例、试验组232例。研究药物干预治疗后研究结果间有异质性(P<0.1,I2=99%),采用随机效应模型进行分析。结果显示，试验组干预治疗后，癫痫发作频率低于对照组，差异有统计学意义(MD=-2.91,95%CI -4.01～-1.80,P<0.01),见图8。根据干预治疗的疗程分为3个月组和6个月组进行亚组分析，其中2篇研究[23,37]疗程为3个月，3篇研究[26,27,29]疗程为6个月，3个月组的各研究间有异质性(P<0.1,I2=100%),采用随机效应模型进行分析。结果表明，试验组癫痫发作频率与对照组比较差异无统计学意义(MD=-1.75,95%CI -4.42～0.91,P=0.20)。6个月组的各研究结果间有统计学异质性(P<0.1,I2=100%),采用随机效应模型进行分析。结果表明，试验组癫痫发作频率较对照组差异无统计学意义(MD=-3.81,95%CI -8.31～0.70,P=0.10),见图9。对癫痫发作频率进行敏感性分析，将文献逐一剔除，同时变换效应模型进行分析，结果基本一致，未发现明显异质性的主要来源，提示结果稳定性良好。

图8 治疗后癫痫发作频率Meta分析森林图  

图9 治疗后癫痫发作频率亚组分析森林图   

2.3.6 hs-CRP水平

7项研究[17,18,19,20,22,25,34] 报道了hs-CRP水平，其中对照组259例、试验组259例。研究结果之间有统计学异质性(P<0.1,I2=85%),采用随机效应模型进行分析。结果显示，试验组hs-CRP水平低于对照组，差异有统计学意义(MD=-3.89,95%CI -4.38～-3.41,P<0.01),见图10。

图10 hs-CRP水平敏感性分析前Meta分析森林图  

2.3.7 TNF-α水平

6项研究[18,19,20,29,33,34]报道了TNF-α水平，其中对照组249例、试验组249例。各研究结果之间无异质性(P=0.89,I2=0%),采用固定效应模型进行分析。结果显示，试验组TNF-α水平显著低于对照组，差异有统计学意义(MD=-26.47,95%CI -27.21～-25.74,P<0.01),见图11。

图11 TNF-α水平的Meta分析森林图   

2.3.8 Hcy水平

7项研究[18,19,20,22,29,33,34]报道了Hcy水平，其中对照组294例、试验组294例。各研究结果无异质性(P=0.55,I2=0%),采用固定效应模型进行分析。结果显示，试验组Hcy水平显著低于对照组，差异有统计学意义(MD=-5.09,95%CI -5.37～-4.80,P<0.01),见图12。

图12 Hcy水平的Meta分析森林图   

2.4 发表偏倚分析

采用软件Stata1 2.0中Begg’s检验文献的发表偏倚，以不良反应发生率为指标，绘制倒漏斗图，由图可见，漏斗图形状基本对称，散点分布基本均匀，极少数散点落在95%CI外，P=0.68,提示不存在明显的发表偏倚，见图13。

图13 Begg’s检验结果漏斗图   

2.5 敏感性分析

以hs-CRP为指标进行敏感性分析，发现剔除研究[17,22,25]后，异质性明显降低(P=0.35,I2=9%),确认研究[17,22,25]为异质性主要来源，剔除异质性研究后差异有统计学意义(MD=-4.02,95%CI -4.30～-3.74,P<0.01),见图14。

图14 hs-CRP水平敏感性分析后森林图  

3、讨论

本研究结果显示，拉莫三嗪联合丙戊酸钠治疗小儿癫痫的疗效和安全性总体均优于单独使用丙戊酸钠，初步证实两药联用能提高临床疗效，控制癫痫发作，同时降低不良反应发生率，改善患儿血清指标水平及机体炎症反应，提高疗效。小儿癫痫由于患儿年龄小，身体免疫力和耐受性差，且神经系统发育尚未健全，自主表达能力欠缺，药物治疗除了考虑有效性，还要考虑安全性，因此正确、有效、及时的治疗措施对癫痫患儿的身心健康意义重大[20]。

本Meta分析显示，拉莫三嗪与丙戊酸钠联合治疗小儿癫痫在治愈率、显效率、总有效率方面均显著优于单独使用丙戊酸钠。小儿癫痫的治疗目的是缓解症状以及控制发作频次，以往多采用单一药物治疗，疗效不明显[29]。有研究发现，拉莫三嗪联合丙戊酸钠是治疗癫痫的最佳组合，两者存在协同作用，作用机制互补。丙戊酸钠是小儿癫痫全面强直-阵挛发作、强直发作、阵挛发作、肌阵挛发作和失张力发作5种发作类型的首选治疗药物，其在儿童中可轻易透过血-脑屏障，促进神经膜的稳定，减少神经元损伤[30,31]。拉莫三嗪为新型抗癫痫药物，主要作为谷氨酸拮抗剂发挥抗惊厥和镇静作用，具有良好的耐受性、广谱活性和安全性，适用于各种类型癫痫和癫痫综合征患儿[11]。当两者联用时，丙戊酸钠可以延长拉莫三嗪的半衰期，提高拉莫三嗪的血药浓度[16,36],从而提高临床疗效。

本研究结果表明，两药联用后，神经系统、消化系统、血液系统及皮肤附件不良反应发生率降低，纳入文献均未报道因出现严重不良反应而退出临床研究的现象，表明癫痫患儿对拉莫三嗪联合丙戊酸钠的耐受性良好。丙戊酸钠在使用初期，容易损害患儿认知功能，如单独长期用药，更容易诱发多种不良反应，对患儿的肝脏造成损害[17]。拉莫三嗪不仅能减少重复放电频率，还可以提高抑制性氨基酸突触的临床效果，减少对钙通道和钠通道的影响，改善药物引起的不良反应；其不仅不影响患儿的认知功能，甚至还可以改善患儿的认知能力[27]。两者联用可以有效提高治疗效果、降低不良反应发生率。

儿童癫痫发病机制复杂，近年来有研究发现炎症因子参与不同类型癫痫的发病机制，在癫痫发作状态下，会使炎性因子释放增加，IL-6、Hcy、hs-CRP和TNF-α等炎症因子水平在癫痫发作控制后明显下降，是检测炎症反应发生的重要指标，说明降低炎症因子水平可以控制癫痫发作，因此治疗癫痫的重要手段之一是控制炎症因子水平[38,39]。Hcy是氨基酸代谢产生的中间产物，其水平升高会损伤脑神经，容易导致癫痫发作[40]。本研究结果显示，试验组患儿的hs-CRP、TNF-α和Hcy水平显著低于对照组，提示拉莫三嗪与丙戊酸钠联用治疗后的患儿体内hs-CRP、TNF-α、Hcy水平降低，能有效控制癫痫发作，提高安全性。

综上所述，拉莫三嗪与丙戊酸钠联合治疗小儿癫痫有很大的临床推广意义。但因本文纳入的研究数量较少，样本量有限，且均为中文文献；部分文献质量不高，未具体描述随机方法和盲法；部分文献结局指标不完整，对Meta分析的可靠性产生影响。因此，应该结合癫痫发作类型、发病特点、主要疗效指标、用药剂量优化、改善认知功能等方面开展更多高质量、大样本、多中心的RCT,更进一步验证拉莫三嗪与丙戊酸钠联合治疗小儿癫痫的有效性及安全性。

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文章来源:蒙雪芳,梁倩,韦英秀.拉莫三嗪联合丙戊酸钠治疗小儿癫痫疗效与安全性的Meta分析[J].儿科药学杂志,2024,30(04):44-50.