血管内皮生长因子(vascular growth factor, VEGF)具有促进肿瘤相关血管的发育，调控血管生成的作用，因此，抑制VEGF可以阻断血管生成，抑制肿瘤的生长和转移[1]。贝伐珠单抗与VEGF结合，阻止VEGF和受体的相互作用，从而阻断血管生成的信号传导途径，抑制肿瘤生长。在治疗转移性结直肠癌(colorectal cancer, CRC)、非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)等方面，贝伐珠单抗被证明可显著提高患者的总生存期、无进展生存期和总有效率[2]。但是，在带来临床治疗获益的同时，贝伐珠单抗也会引起相关的药物不良反应，包括蛋白尿、血栓和高血压等，其中高血压是常见的药物不良反应之一，发生率为19%～47%[3]。高血压不仅会导致肿瘤治疗中断，限制临床获益，也会引起相关心血管事件，严重者可引起高血压危象或死亡。本综述将对贝伐珠单抗相关高血压的机制、影响因素、预后及相关治疗的研究现状做一综述，为临床合理用药提供参考依据。

1、贝伐珠单抗相关性高血压的机制

VEGF是确保血管内皮细胞正常功能所必需的因子。贝伐珠单抗诱导高血压机制的普遍假设理论是由于抑制VEGF介导的血管舒张，导致血管张力增加[4]。目前已经提出以下4种可能的理论：①高血压的发生与一氧化氮(nitric oxide, NO)相关。在正常情况下，VEGF信号通路下游释放NO,NO扩散到相邻的血管平滑肌细胞，促进血管通透性和血管舒张[5]。当VEGF被抑制时，血管内皮细胞生成的NO减少，血管舒张降低，引起血压升高。②高血压的发生与内皮素-1(endothelin-1,ET-1)相关。VEGF促进前列腺素等血管扩张剂的产生，VEGF信号通路被阻断，导致这些血管扩张剂缺乏，血管收缩因子如ET-1占优势，导致血压升高。③高血压的发生与血管密度相关。抑制VEGF可导致毛细血管密度降低或微血管稀疏，毛细血管密度的降低可能引起全身血管阻力增加，诱发血压升高。④高血压的发生与肾功能相关。VEGF与其受体在肾足细胞和肾小球中均有高水平表达，在内皮细胞、系膜细胞和管周毛细血管细胞中也均有表达。在缺乏VEGF的情况下，足细胞和内皮细胞仍未成熟，无法生长和增殖，其直接后果是抑制新生血管形成[6]。

2、贝伐珠单抗相关性高血压流行病学特点

高血压是贝伐珠单抗治疗中的常见药物不良反应，长期控制不佳、持续的高血压会增加心肌梗死等心血管事件的风险。CORR等[7]回顾性分析了接受贝伐珠单抗治疗的104例妇科肿瘤患者，中位随访时间为17.5个月，对接受贝伐珠单抗治疗的患者的药物不良反应进行统计分析，结果显示，47.30%的患者诱发了≥2级的高血压。XUN等[8]系统评价了18项贝伐珠单抗治疗乳腺癌的临床试验研究，纳入的研究中试验组患者接受含贝伐珠单抗的治疗，对照组接受不含贝伐珠单抗的治疗，主要分析在治疗过程中药物不良反应的发生情况，其中11项研究(n=8 800)报道了接受贝伐珠单抗治疗与不接受贝伐珠单抗相比较的高血压发生率(24.34% vs 8.70%),结果表明，接受贝伐珠单抗治疗的患者发生相关性高血压是未接受贝伐珠单抗治疗的3倍[相对危险度(risk ratio, RR)3.22,95%置信区间(95% confidence interval, 95%CI)2.88～3.59,P<0.001]。CHEN等[9]的Meta分析纳入9项研究，共3 155例接受贝伐珠单抗治疗的NSCLC患者，数据分析的主要指标为高血压的发病率、优势比(odd ratio, OR)以及相应的95%CI,与未接受贝伐珠单抗治疗的对照组比较，结果显示，接受了贝伐珠单抗治疗的NSCLC患者中高血压发生率为19.60%,表明贝伐珠单抗的使用与高血压的风险显著增加相关[OR:8.07,95%CI:3.87～16.85,P<0.001]。

3、贝伐珠单抗相关性高血压的危险因素

近年来的研究表明，用贝伐珠单抗的患者发生相关性高血压的危险因素主要包括以下5点。①年龄：BEINSE等[10]的多中心回顾性研究分析了86例贝伐珠单抗治疗的卵巢癌患者，给药剂量为5 mg·kg-1,每2周1次，主要统计了老年患者(≥70岁)和年轻患者贝伐珠单抗相关药物不良反应的发生率，结果表明，老年患者相关性高血压的发生率显著高于年轻患者(39% vs 17%,P<0.05)。②用药剂量：RANPURA等[11]的系统评价纳入20项研究，共12 656例患者，疾病以CRC、NSCLC、乳腺癌、胰腺癌、肾细胞癌为主，接受贝伐珠单抗治疗的高剂量组(5.0 mg·kg-1,每周1次)与低剂量组(2.5 mg·kg-1,每周1次)比较显示，高剂量贝伐珠单抗给药与3级以上高血压风险发生率显著增加相关(OR:5.39;95%CI:3.68～7.90,P<0.001)。③用药周期与时间：NAKAYA等[12]对接受贝伐珠单抗治疗的CRC(n=315)和NSCLC患者(n=317)进行回顾性研究，用Logistic回归分析贝伐珠单抗诱导高血压的危险因素，经多变量分析显示，超过10个用药周期的贝伐珠单抗治疗与NSCLC患者高血压风险显著增加相关(P<0.05),此外，对于接受贝伐珠单抗治疗的CRC患者，用药时间超过6个月与高血压风险显著增加相关(P<0.05)。④肝转移：NISHIHARA等[13]纳入CRC患者67例，主要研究血压的升高与贝伐珠单抗使用、患者特征和实验室数据之间的关系，其中34例在贝伐珠单抗给药后发生高血压，用Logistic回归进行多因素分析发现，肝转移(OR:9.69,95%CI:2.01～46.74,P<0.05)是血压升高的危险因素。⑤基因因素：贝伐珠单抗诱发高血压与遗传学有联系[14,15,16,17,18,19],用生物标记物来预测患者患高血压的风险成为新的期望。QUINTANIHA等[14]对欧洲血统个体(n=757 601)的收缩压和舒张压开展了全基因组关联研究，用血压多基因风险评分模型计算了来自4项临床试验的1 027例接受贝伐珠单抗治疗的患者风险评分，其中与高血压具有显著相关性的基因包括与收缩压相关的67个单核苷酸变异(均P<0.05)以及与舒张压相关的53个单核苷酸变异(均P<0.05),说明了与原发性高血压(主要是收缩压)相关的遗传变异增加了贝伐珠单抗诱导的高血压风险，其中调控钾电压门控通道(potassium voltage-gated channel beta member 1,KCNAB1)的基因变异进一步证实与贝伐珠单抗诱导的高血压相关，KCNAB1基因中的内含子rs6770663的复制与≥2级高血压的风险增加相关(P<0.001)[15]。KCNAB1在动脉和内皮细胞中高度表达，可编码K+电压激活通道亚家族，其生物学特征与贝伐珠单抗诱导的高血压具有一致性[16]。在1例心脏猝死患者中发现KCNAB1缺失，证明KCNAB1对心脏的正常功能十分重要[17]。此外，对4个临床试验的贝伐珠单抗治疗的患者(n=1 039)基因组研究，主要进行该基因系列的复制实验，研究发现，在磷酸肌醇3激酶调控亚基5(phosphoinositide-3-kinase, regulatory subunit 5,PIK3R5)基因的训练集和复制集中rs427554与贝伐珠单抗诱导的高血压风险增加相关(OR=1.39,95%CI:1.09～1.78,P<0.05)[18]。然而，PIK3R5在高血压中的作用尚未明确，在以往的基因组研究中，并没有发现PIK3R5与高血压相关[19]。

4、贝伐珠单抗相关高血压的治疗

对于贝伐珠单抗相关性高血压的治疗，第一步是明确诊断，血压的评估对于高血压的治疗具有重要意义。临床测量的血压值可能具有误导性，除白大褂高血压外，还包括癌症患者接受化疗情况的影响[20]。越来越多的证据支持在家中测量血压的手段更有利于高血压的正确诊断[21],因此，正确测量血压的方法以及基线评估是明确诊断贝伐珠单抗相关性高血压的前提。2022年美国心脏协会[22]和2019中国高血压健康管理规范[23]均没有提到如何治疗抗VEGF药物诱导的高血压。此外，对于抗VEGF药物诱导的高血压，目前还没有相关指南明确指导降压药的选择，这使得临床医师不得不从现有的降压药中选择合适的治疗药物。降压药的选用常根据血压控制情况采取单用或联合应用的方式，其中应用较多的高血压药物，包括血管紧张素转化酶抑制药(angiotensin converting enzyme inhibitors, ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗药(angiotensin Ⅱ receptor antagonist, ARB)、β受体阻滞药、钙离子拮抗药(calcium antagonist, CCB)等。

ACEI/ARB类降压药具有改善心脏重构及保护肾的特点，常用于合并肾疾病的高血压患者，逐渐成为治疗肿瘤血管靶向药物相关高血压的研究热点之一。BOTTIGLIERI等[24]多中心回顾性分析对比了各类降压药治疗贝伐珠单抗相关性高血压的疗效，包括利尿药、β受体阻滞药、ACEI、ARB、CCB,主要结局指标是确定从开始使用降压药的28 d内收缩压的平均变化值，结果显示，用ACEI/ARB类降压药的疗效最明显，其平均收缩压下降了20～30 mmHg(P<0.01)。贝伐珠单抗诱导的高血压患者常常伴随蛋白尿的发生，ACEI/ARB类降压药可减少肾小球细胞外基质蓄积、维持肾小球滤过膜通透性、特异性扩张肾小球动脉，故适用于伴随肾功能损害的高血压患者[25]。ASGHARZADEH等[26]纳入9项研究包含663例肾癌患者的Meta分析，最终结局指标是评估肾癌患者使用ACEI/ARB类降压药后与总生存期、无进展生存时间之间的关系，结果显示，用ACEI/ARB类药物治疗的患者死亡率显著低于未使用者[风险比(hazard ratio, HR):0.72,95%CI:0.57～0.92,P<0.05],这说明ACEI/ARB类药物不仅可用于治疗高血压，还具有改善肿瘤患者预后的作用。

β受体阻滞药主要用于治疗合并心绞痛的高血压患者，可激活酪氨酸激酶受体2介导的心脏保护通路，降低心血管事件的风险。卡维地洛有强烈的扩血管效应、血管内皮保护功能以及奈比洛尔能补充一氧化氮抵消血管生长因子抑制药的药物不良反应，均可尝试用于贝伐珠单抗所诱导的高血压[27]。此外，BAEK等[28]回顾性的对比分析了使用β受体阻滞药(n=206)与未使用β受体阻滞药(n=660)卵巢癌患者的总生存期，结果表明，使用β阻滞药高血压患者的生存结局更好，总生存期有所改善(HR:0.56,95%CI:0.37～0.87,P<0.05)。

CCB分为二氢吡啶类CCB和非二氢吡啶类CCB。二氢吡啶类CCB可使心肌收缩力减弱，舒张外周动脉血管平滑肌。MIR等[29]回顾性分析了以贝伐珠单抗为基础化疗的晚期或转移性癌症患者的高血压发生率，疾病包括CRC(n=72)、NSCLC(n=79)、卵巢癌(n=36),共计187例，其中46例患者发生高血压，随后将这46例患者分为2组：A组患者无高血压基础病史(n=26)、B组患者在接受治疗前有高血压病史(n=20),2组均给予氨氯地平5 mg·d-1治疗，结果显示，A组服用氨氯地平后血压稳定，这说明针对贝伐珠单抗引起的高血压患者，每日5 mg的氨氯地平是治疗高血压有效且耐受性良好的药物，但需要注意的是，非二氢吡啶类CCB如地尔硫是细胞色素P450 3A4抑制药，可能影响贝伐珠单抗的代谢，从而影响抗肿瘤的疗效。

由于贝伐珠单抗引起血压升高是一种药物不良反应，一旦结束药物的治疗，其药物不良反应可能减弱或者消失，对于已经服用降压药的患者可能出现低血压的风险，因此，应注意在停止贝伐珠单抗后进行随访，密切监测血压。

5、贝伐珠单抗相关高血压的预后

贝伐珠单抗相关性高血压虽然发生率较高，但血压一般为可控的。贝伐珠单抗诱导的高血压可能对肿瘤治疗疗效预测具有一定价值，在接受贝伐珠单抗治疗的癌症患者中，高血压可作为预测贝伐珠单抗疗效的指标[30]。LOMBARDI等[31]开展的系统评价纳入14项研究，共1 175例CRC患者，试验组为接受贝伐珠单抗一线治疗后出现高血压的CRC患者，对照组为接受相同的治疗方案但未发生高血压的CRC患者，结果表明，贝伐珠单抗治疗期间经历≥2级高血压的患者表现出更长的无进展生存期(中位数：14.7个月vs 10.3个月，P<0.001)和总生存期(中位数：31.7个月vs 24.2个月，P<0.001),这提示贝伐珠单抗一线治疗CRC时诱导的高血压是独立的预后因素。YAN等[32]回顾性分析了高血压是否对晚期NSCLC患者(n=188)的疗效具有影响，研究的主要指标是总体疗效和总生存期。结果表明，接受贝伐珠单抗治疗的NSCLC患者的高血压与疗效有显著相关性，在临床获益(包括完全或部分缓解和疾病稳定)方面，出现高血压的患者显著高于无高血压患者(90.00% vs 62.50%,P<0.05),但在总生存期方面，尚未观察到显著性差异。CARVALHO等[33]回顾性分析了140例无高血压基础病史的胶质细胞瘤患者接受贝伐珠单抗治疗的疗效情况，根据患者是否发生高血压分为高血压组和正常血压组，比较2组的无进展生存期，结果显示，高血压组与正常血压组的无进展生存期有显著性差异(12个月vs 4个月，P<0.05);此外，多变量分析显示，高血压是无进展生存期和总生存期的独立预后因素。但是，该类研究大多为回顾性研究，具有一定的局限性，仍需高质量的前瞻性研究进一步验证高血压与肿瘤治疗疗效的相关性。

6、讨论

为了有效管理贝伐珠单抗相关性高血压，目前研究主要集中于探索贝伐珠单抗相关性高血压的高危因素，如年龄、性别、治疗方案、相关基因的表达，以及高血压的发展与贝伐珠单抗疗效的相关性。目前，已发现贝伐珠单抗在CRC、NSCLC、胶质细胞瘤以及乳腺癌等方面发生的高血压均与更好的疗效相关。然而，仍有个别研究没有观察到高血压与疗效的相关性[34]。

关于贝伐珠单抗相关性高血压的研究仍存在一定的局限性。第1,大部分为回顾性研究，该类研究存在着数据缺失以及历史数据带来的偏移等问题，研究结果可能具有失真性。第2,对于贝伐珠单抗相关性血压的测量尚没有达成共识，有研究表明，高血压发病的中位时间为2个月[35],多数研究仅在每个治疗周期开始时进行血压测量，并未进行血压监测或随访，测得的血压是在医院诊所环境而不是家庭环境中测量的，可能受到心理因素或住院用药的影响，这可能导致研究中患者高血压的过度诊断。第3,由于贝伐珠单抗的适应证在转移性CRC和NSCLC的批准较早，目前相关研究偏向于这2种疾病的患者，但贝伐珠单抗如今已广泛用于各类肿瘤的治疗，关于其他肿瘤的相关研究较少，尚不能将这些研究的结果推广到各类肿瘤疾病。

随着贝伐珠单抗的适应证不断增加，其临床应用越来越广泛，如何管理好贝伐珠单抗相关性高血压具有重要意义。高血压的发生常受到各种危险因素影响以及基因的调控，应对该类高血压的发生机制、高危因素、基因组学进行深入研究，同时关注贝伐珠单抗相关性高血压与疗效的关联性，探索疗效预测的指标，为高血压的防治提供参考。

参考文献:

[4]李伯妍,郭代红,孔祥豪,等.972例抗肿瘤血管生成类药品不良反应自发报告分析[J].中国临床药理学杂志,2021,37(11):1441-1443.

基金资助:四川省个体化药物治疗重点实验室基金资助项目(2021YB03);中国药学会医院药学专业委员会科研专项基金资助项目(CPA-Z05-ZC-2022-002);

文章来源:王欢,马松涛,肖洪涛等.贝伐珠单抗相关性高血压的研究现状[J].中国临床药理学杂志,2024,40(05):763-767.