摘要:甲状腺功能减退症(简称甲减)是内分泌系统常见的疾病。甲减可继发血清肌酸激酶(CK)升高,发病机制涉及骨骼肌和心肌损伤。患者早期多表现为无症状或轻症状高肌酸激酶血症,进而可发展为甲减性肌病(HM)和(或)甲减性心脏病。甲减相关性CK升高起病隐匿,若不及时治疗,可引发横纹肌溶解、冠心病、心力衰竭等严重并发症。大多数患者经左甲状腺素替代治疗后效果显著,CK随甲状腺功能的改善而恢复正常。
甲状腺激素(TH)合成和分泌减少或组织作用减弱是造成甲状腺功能减退症(简称甲减)的根本原因,甲减是以代谢率减低及交感神经兴奋性下降为特点的内分泌系统常见疾病,其症状差异较大,包括畏寒、淡漠、乏力、水肿、便秘、体重增加等[1]。近年来,我国甲减的患病率及范围逐渐增加,以促甲状腺激素(TSH)>4.20 mIU/L为诊断切点,临床甲减患病率为1.02%,亚临床甲减患病率为12.93%,女性患病率高于男性,随年龄增长患病率升高[2]。甲减影响全身多系统,累及骨骼肌和(或)心肌可继发相关肌损害,包括甲减性肌病(HM)及甲减性心脏病。肌损害会导致血清肌酸激酶(CK)升高,幅度波动在正常范围的10~100倍,发病率在不同报道中介于57.00%~90.00%[3]。临床上,部分未确诊的甲减病例常在检验中发现血清CK升高,由于症状普遍缺乏特异性,因此极易被误诊漏诊而延误病情。本文就甲减相关性CK升高的发病机制及临床特点作一综述,为相应诊疗、评估及预防提供依据。
1、肌酸激酶
1.1生物学作用
CK是相对分子质量为86×103的二聚体酶,其生物效应广泛,主要调节机体代谢活动:(1)催化肌酸与三磷酸腺苷(ATP)发生转磷酰基反应,生成磷酸肌酸和二磷酸腺苷(ADP),促进氧化磷酸化生成能量[4];(2)介导葡萄糖转运蛋白-4(GLUT4)转位至细胞膜上,与胰岛素发挥协同作用,促使葡萄糖转运至细胞内[5];(3)通过增强外周血管阻力、每搏输出量以及心脏收缩力影响血流动力学,维持血压动态平衡[6];(4)作为肌酸磷酸化的信号通路,直接或间接调节脂肪细胞产热、免疫细胞(T细胞、巨噬细胞等)激活以及癌细胞的诱导表达等[7]。综上所述,CK参与机体糖代谢、氧化磷酸化、血流动力学、免疫等生理活动的调控。
1.2肌酸激酶的检验
CK广泛存在于心肌、骨骼肌、脑组织等细胞的胞质及线粒体中,由M型(肌型)和B型(脑型)亚基组成,肌型肌酸激酶同工酶(CK-MM)主要存在于骨骼肌,肌酸激酶同工酶(CK-MB)主要存在于心肌,当上述组织损伤,细胞膜通透性增加,可引发CK自细胞内溢出。生理状态下,血清CK水平主要受年龄、性别、种族、地域、运动等因素影响。CK升高多见于急性心肌梗死(AMI)、肌肉外伤、癫痫、脑组织损伤等疾病。此外,药物试验发现某些调脂类药物,如阿托伐他汀,也会引起CK升高[8]。近年来,甲减相关性CK升高的病例在国内外多有报道[9,10],有研究发现血清TSH与CK水平呈正相关,游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)与CK水平呈负相关。
2、甲减相关性肌酸激酶升高的机制
2.1甲状腺激素作用途径
TH调节人体新陈代谢和生长发育,主要包括三碘甲状腺原氨酸(T3)和甲状腺素(T4),T3的生物活性高于T4。TH的核外效应是快速反应的非基因组效应,通过介导细胞膜上钠泵、钙泵的激活,促进Na+、Ca2+及葡萄糖等物质的跨膜转运;TH的核效应是在特殊转运蛋白作用下进入细胞核内,与甲状腺激素受体(THR)结合的基因组效应[11]。THR属于核受体家族,作为配体诱导的转录因子,包括THRα和THRβ两种受体,THRα在心肌、骨骼肌、棕色脂肪等部位高度表达,THRβ受体在肝、肾、脑等部位高度表达[12]。
2.2骨骼肌损伤导致肌酸激酶升高
2.2.1 TH调节糖代谢
骨骼肌是TH调节糖代谢的重要部位。TH上调NADH泛醌还原酶基因的表达,参与三羧酸循环中的脱氢反应,促进葡萄糖有氧氧化[13]。骨骼肌摄取葡萄糖与GLUT4的编码基因Slc2a4有关,TH可促进Slc2a4 mRNA多聚腺苷酸的快速转录后效应,增强转录稳定性,这一效应是通过THR在Slc2a4启动子上形成肌分化因子1和肌细胞增强因子2的复合体来实现的[14]。此外,T4被2型碘甲状腺原氨酸脱碘酶转化为T3,T3可提高骨骼肌对胰岛素的灵敏度而间接参与糖代谢[15]。有研究发现,甲状腺功能障碍与胰岛素抵抗有关,机体代谢降低时,骨骼肌糖原分解受损而发生沉积,进而导致代谢性肌肉损伤,糖原沉积在甲状腺功能恢复正常时消失[16]。
2.2.2 TH维持线粒体结构及功能
甘油-3-磷酸脱氢酶、柠檬酸合成酶、细胞色素C氧化酶等是组成线粒体氧化呼吸链的关键酶类,TH使上述酶的表达水平增高,从而提高线粒体呼吸链电子传递效能,促进氧化磷酸化[17]。机体产热效应是在线粒体表达水平上通过ATP解偶联来实现的,T3诱导解偶联蛋白3的表达,提高代谢产热。同时,TH能维持骨骼肌中腺苷酸转位酶的活性,介导ATP自线粒体转移到细胞质[18]。甲状腺功能减退时,ADP/ATP比例失衡、线粒体呼吸链功能障碍,机体氧化磷酸化受抑制,使骨骼肌细胞内ATP浓度减少,线粒体代偿性增生,继之肿胀变性及组织缺氧,造成骨骼肌损伤。
2.2.3 TH决定肌球蛋白纤维类型
骨骼肌肌原纤维由粗、细两种肌丝组成,粗肌丝中肌球蛋白分子含6条肽链分别为:2条重链(MHC)和4条轻链(MLC),MHC包括Ⅰ型纤维(慢收缩纤维)以及Ⅱa、Ⅱb和Ⅱx纤维(快收缩纤维)。Ⅰ型纤维表达MYH7,Ⅱa型纤维表达MYH2,Ⅱx类型纤维表达MYH1,Ⅱb型纤维表达MYH4,T3通过抑制MYH7,刺激MYH1,2和4的表达,从而决定骨骼肌纤维的类型[19]。NICOLAISEN等研究发现,THRα缺失的小鼠骨骼肌中Ⅱ型肌纤维减少,Ⅰ型肌纤维代偿性增加[20]。肌肉收缩-松弛依赖于肌浆网Ca2+摄取和释放的调节,Ⅱ型肌纤维肌浆网发达,具有丰富的线粒体和肌红蛋白,更能有效的利用ATP,而Ⅰ型肌纤维主要进行糖酵解,利用肌糖原无氧氧化提供能量[21]。因此,TH分泌或作用减弱时,骨骼肌肌球蛋白纤维类型组成发生改变,Ⅰ型肌纤维增加,无氧氧化增多,生成大量的乳酸,从而引起酸碱失衡。
2.3心肌损伤导致肌酸激酶升高
心脏是TH作用的重要靶器官,TH通过基因组效应及非基因组效应共同调节心血管系统:(1)TH促进肌浆网钙ATP酶2(SERCA2)基因的表达,提高细胞质中mRNA水平,增加Ca2+转运速率,促进心脏收缩-舒张功能[22];(2)TH通过组蛋白修饰,激活MHC-α以及抑制MHC-β的基因表达,增强肌球蛋白重链ATP酶活性,加强心肌收缩力[23];(3)TH激活磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(AKT)信号通路,诱导血管内皮产生NO,降低全身血管阻力[24]。综上所述,甲状腺功能减退时,心肌细胞Na+、Ca2+转运障碍,导致心肌收缩力下降,蛋白水解酶和自由基增多,心脏代谢障碍,使心肌细胞间质大量酸性黏多糖、黏蛋白沉积,心肌纤维间质黏液性肿胀坏死,发生细胞水肿、心肌损伤。
3、甲减相关性肌酸激酶升高与临床
3.1高肌酸激酶血症
2010年欧洲神经病学联盟共识指出[25]:当血清CK表达水平高于正常参考上限的1.5倍,即可诊断为高肌酸激酶血症。高肌酸激酶血症病因复杂,多见于肌营养不良,也可见于炎症性肌炎、感染性肌病以及代谢性肌病,肌电图、核磁共振成像(MRI)、肌肉病理活检有助于明确诊断[26]。甲减引起CK升高早期多为无症状或轻症状的高肌酸激酶血症,患者起病隐匿,若迁延不愈则可能导致肌损害。有文献分析[27],甲减继发高肌酸激酶血症的特点为:(1)男女比例近似;(2)多有甲状腺萎缩;(3)发病年龄小于40岁;(4)血清甲状腺球蛋白抗体(TgAb)浓度高于甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)浓度。
3.2甲减性肌病
3.2.1甲减性肌炎样综合征
约79.0%的甲减患者累及骨骼肌,以肩带肌、斜方肌、髂腰肌等近端肌肉受累多见,其血清CK常超过正常上限的10倍以上,但CK升高与肌病的严重程度并无相关性。有学者认为HM的诊断可依据以下方面[27,28]:(1)甲状腺功能减退诊断明确;(2)血清CK明显升高;(3)伴随典型的骨骼肌症状,如不伴肌肉肥大的近端肌无力、肌痛、肌肉痉挛、疲乏不耐受等症状;(4)排除其他类型肌病。HM与多发性肌炎样综合征症状相似,以甲减性肌炎样综合征多见,甲状腺功能检查是最简单而又可靠的鉴别手段。HM肌电图多表现为肌源性损害,提示运动时限缩短,多相波数目增多[29]。在对32例HM患者的回顾性分析中[30],无症状有15例(47.0%),出现骨骼肌损伤症状的以肌腱反应迟缓、松弛缓慢为主(41.0%),其他包括肌痛、肌肉僵直,对其中80.0%的患者行肌肉病理活检,最常见的为Ⅰ型肌纤维肥大,Ⅱ型肌纤维萎缩,中央核排列、坏死。戴冽等[31]对57例HM患者进行回顾性研究发现,肌电图检查结果中肌源性损害占64.9%,神经源性损害占13.5%,无特异性及正常占21.6%;肌肉病理活检中肌纤维萎缩、断裂、坏死占52.9%,间质黏液样物质沉积占35.3%,部分患者肥大肌纤维与萎缩肌纤维并存。
3.2.2霍卡曼(Hoffman)综合征与无甲状腺性克汀(KDS)综合征
少数HM患者合并肌肉假性肥大,分为Hoffman综合征(成人型)和KDS综合征(儿童型)。Hoffman综合征首次报道于1897年,发生于未经治疗的成人甲减患者,以腓肠肌受累最为严重,表现为近端肌肉无力、假性肥大、僵硬以及迟发性的肌肉痉挛[32]。TAKKAR等[33]提出肌水肿伴假性肥大可成为Hoffman综合征的诊断依据,肌水肿是敲击患者双侧腓肠肌后出现可触及的局限性丘状突起。DATA等[34]对1例患者行MRI检查提示:双侧腓肠肌、比目鱼肌和内收肌呈弥漫性、对称性水肿,T2加权像上显示高信号。CHUNG等[35]认为肌肉肥大是由于肌肉组织内糖胺聚糖积累,而T2高信号是由于代谢产物增加和肌水肿。KDS综合征发生于儿童及青少年,其父母多为近亲结婚,随着我国对新生儿先天性甲状腺功能减退症的早期诊断和治疗,KDS的发病已属罕见,有关病例报道主要来自国外。KDS病因包括先天性酶合成缺陷以及自身免疫导致获得性甲状腺功能减退,肌肉肥大可能与代谢长期低下有关[36]。来自苏丹的1例报道中,患儿表现为近端肌无力、肌肉张力降低,伴腓肠肌肌肉肥大,肌腱反射活跃,松弛延迟[37]。
3.2.3横纹肌溶解症(RM)
RM是多种因素引起横纹肌溶解和破坏,继而导致细胞内肌红蛋白、CK等物质释放到血液循环中,引起一系列生化紊乱和器官功能损害的疾病。据文献报道,RM的诊断以血清CK>1 000 U/L或正常上限5倍为标准,其次可依据CK升高及临床症状[38]。RM的组织病理学结果通常包括细胞核、炎性细胞的消失,患者除了肌无力、肌痛等肌肉症状以外,可能因大量肌肉溶解引起血肌酐升高、肌红蛋白尿,病情严重可诱发急性肾损伤[39]。
3.3甲减性心脏病
甲状腺功能与心脏关系密切,30.0%~80.0%的甲减患者伴有心脏受累的症状。甲减性心脏病目前尚无明确的诊断标准,以血管阻力增加、心输出量减少、左心室功能下降为特点,可合并心包积液,心电图表现为窦性心动过缓、ST-T段改变和传导阻滞等,超声心动图常出现左心室内径明显减小及收缩功能受损[40]。以甲状腺自身免疫性抗体阳性为特点的桥本氏甲状腺炎是甲减的主要病因,国内一项临床研究发现,TPOAb阳性的甲减患者血清CK水平较TPOAb阴性患者明显升高,并且更易发生心率减慢、心肌间质黏液水肿及心肌炎,相关性分析显示TPOAb与CK呈正相关[41]。TPOAb滴度升高说明甲状腺发生淋巴细胞浸润,提示甲状腺的损伤,这可能是甲减导致心肌损伤,继发CK升高的病因。
心肌收缩力下降、血管阻力增加及心室充盈受损是导致心力衰竭的主要因素,在一项针对心力衰竭患者的前瞻性研究中发现,甲状腺功能减退,包括亚临床甲减以及低T3综合征,都与预后不良有关[42]。心肌细胞损伤状态下,CK异常加重细胞氧化磷酸化障碍,ATP合成速率降低引发左心室肥厚和扩张。对于病情较重(TSH≥10 mIU/L)的患者,发生动脉粥样硬化、冠心病等缺血性心脏病的风险将显著增加,危险因素包括脂代谢异常、血管内皮损伤及血流动力学改变[43]。甲减患者常出现心悸、胸闷、气促等症状,与AMI较难鉴别,因此极易被误诊。临床研究发现[44]AMI发生6 h后,以CK-MB升高为主,特异度较高,具有较好的诊断价值,并且在梗死解除后3~4 d降至正常,而甲减性心脏病以CK长期升高为主,属于慢性非心源性心肌损伤,由此可将二者进行鉴别。
4、治疗与转归
左甲状腺素替代治疗是甲减的一线治疗方案,下丘脑-垂体-甲状腺轴平衡的重新建立通常需要4~6周时间[1]。与未经治疗的甲减患者相比,接受替代治疗的高TSH患者发生心血管意外事件较少[22]。在对64例甲减相关性CK升高患者使用左旋甲状腺素钠替代治疗的分析研究中,大多数患者治疗8个月后症状有所缓解,甲状腺功能恢复正常,总有效率为96.8%,患者血清CK水平随甲功改善而降低,与其他学者研究结果一致[45]。左甲状腺素替代治疗同样是甲减继发肌损害的首选用药,无症状或轻症状患者无需特殊处理;合并肌病或心脏病的患者需从最小剂量开始用药,逐渐加量;若诱发横纹肌溶解,应尽快消除病因,补充大量液体以迅速碱化尿液,同时对症处理(如抗感染),预防和治疗AKI等严重并发症[46]。
5、小 结
TH通过多种机制调节机体能量代谢平衡,代谢紊乱可导致骨骼肌及心脏结构及功能受损。甲减相关性CK升高涉及肌损害,由于CK广泛存在于骨骼肌及心肌中,特异度差,难以区分具体病变部位,抑或是存在两者混合性病变,故诊断需结合血清CK检验、MRI、肌肉病理活检、心电图等检查及患者症状体征,避免误诊漏诊。美国甲状腺协会临床实践指南建议[47],血清CK持续升高2周以上的患者均应检查甲状腺功能,及时诊断治疗是预防心血管事件、AKI等严重并发症的关键。大多数患者经左甲状腺素替代治疗后效果显著,CK随甲状腺功能改善而恢复正常。
参考文献:
[1]中华医学会内分泌学分会.成人甲状腺功能减退症诊治指南[J].中华内分泌代谢杂志,2017,33(2):167-180.
[3]金铭,陈海珠,许国荣,等.甲状腺功能减退性肌病的临床、影像、病理表现[J].中国神经精神疾病杂志,2018,44(3):144-148.
[8]孙哲,杨文娟,王瑞麟,等.基于回顾性队列的阿托伐他汀钙仿制药与原研药安全性和经济性评价及危险因素评估[J].中国医院药学杂志,2022,42(14):1447-1451.
[9]王凌,林洁欣,林武.老年甲状腺功能减退症患者心肌酶和血脂与甲状腺功能的相关性[J].中国老年学杂志,2019,39(21):5299-5301.
[14]郭一帆,陈佩杰,肖卫华.甲状腺激素对骨骼肌功能的调控及其机制[J].中国运动医学杂志,2020,39(8):649-652.
[26]蔡爽,罗苏珊,赵重波,等.无症状/轻症状高肌酸激酶血症20例临床研究[J].中国临床神经科学,2016,24(2):173-178.
[28]石小蕾,李子晨,付茹莹,等.33例甲状腺功能减退性肌病的临床观察[J].中华地方病学杂志,2014,33(3):349.
[29]朱晓琳,张华,王海滨.老年人甲状腺功能减退性肌病一例[J].中华老年医学杂志,2019,38(1):89-90.
[31]戴冽,郑东辉,莫颖倩,等.甲状腺功能减退性多发性肌炎样综合征57例回顾分析[J].中华风湿病学杂志,2007,11(12):738-741.
基金资助:甘肃省科技厅自然科学基金项目(21R7RA416);甘肃省兰州大学第二医院“萃英科技创新计划”项目(CY2018-ZD02);
文章来源:王渭鉴,陈慧.甲状腺功能减退相关性肌酸激酶升高的研究进展[J].国际检验医学杂志,2024,45(09):1141-1144+1152.
分享:
眼表菌群和肠道菌群是人体微生物菌落中的重要组成部分,对维持人体健康起着积极的作用。眼表菌群的失衡与多种眼部疾病有关,如干眼症和角膜溃疡[1]。肠道菌群是人体肠道内大量微生物所构成的集合体,可发挥免疫、代谢等功能,保护肠道黏膜屏障的完整性。肠道菌群的紊乱与自身免疫性疾病的发病相关,如I型糖尿病、狼疮肾炎、类风湿性关节炎[2]。
2024-06-07甲状腺癌以甲状腺内出现质地硬而固定且表面不平的肿块为主要临床表现,晚期患者可出现声音嘶哑、呼吸、吞咽困难等症状以及因交感神经遭受压迫所引起的Horner综合征。经腋窝入路腔镜术式主要从侧面对甲状腺进行观察,以确保甲状腺上极血管、喉上神经、甲状旁腺和喉返神经能够更好地显露,从而减少喉返神经损伤[1]。
2024-06-06甲状腺肿块分为恶性和良性两种,前者主要包括淋巴瘤和甲状腺癌,后者主要为腺瘤。由于甲状腺肿块发病较为隐匿,初期患者很难察觉,随着病情进展,患者易出现吞咽异常、声音嘶哑等症状,严重影响患者的生活质量,威胁其生命健康。
2024-06-05甲状腺功能亢进症(以下简称甲亢)是由多种原因导致的甲状腺高功能状态,甲状腺激素合成和分泌增加,引起以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征。流行病学研究发现,在中国碘充足地区,甲亢发病率为0.8%。目前西医对甲亢的治疗主要为抗甲状腺药物、I131和手术治疗,但存在复发率高及不良反应多等治疗难题。
2024-05-30腹膜透析是临床治疗慢性肾衰竭(chronic renal failure,CRF),延长患者生存时间的常用手段之一,可替代部分肾脏功能,继而维持机体正常代谢。在CRF患者中,肾功能的进行性丧失会对甲状腺激素的合成、降解及排泄产生负面影响。在CRF阶段,甲状腺功能异常普遍存在,主要表现为临床或亚临床甲状腺功能减退,其患病率分别为3%~25%和15%~25%。
2024-05-27甲状腺肿是指不同原因引起的慢性甲状腺肿大。甲状腺肿可分为单纯性甲状腺肿和甲状腺机能亢进症两类,单纯性甲状腺肿又可分为弥漫性甲状腺肿和结节性甲状腺肿。研究[1]表明,近20年全球甲状腺癌的新发病患者的例数增幅较大,并预测未来10年发病例数会进一步上升,我国甲状腺癌的发病率亦呈增高趋势。
2024-05-17甲状腺激素(TH)合成和分泌减少或组织作用减弱是造成甲状腺功能减退症(简称甲减)的根本原因,甲减是以代谢率减低及交感神经兴奋性下降为特点的内分泌系统常见疾病,其症状差异较大,包括畏寒、淡漠、乏力、水肿、便秘、体重增加等。近年来,我国甲减的患病率及范围逐渐增加,以促甲状腺激素(TSH)>4.20 mIU/L为诊断切点。
2024-05-14夏枯草治疗甲状腺疾病疗效确切,临床应用广泛。夏枯草治疗甲状腺疾病时作用于不同的细胞因子,如白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、血管内皮生长因子-A(vascular endothelial growth factor-A,VEGF-A)、IL-10、IL-1β、TP53等,可通过调控多种信号通路的传导发挥抑制细胞增殖、迁移及血管生成、抗炎等作用。夏枯草治疗甲状腺肿、自身免疫性甲状腺炎、甲状腺癌等不同甲状腺疾病的相同机制为调控Bcl-2、mTOR、Fas、FasL、AMPK、ULK1、I
2024-05-13桥本氏甲状腺炎(HT)是慢性甲状腺炎的一种,其发病与甲状腺自身抗体有关,也与甲状腺组织淋巴结细胞浸润关系密切,根据对甲状腺功能的破坏程度,可表现为甲状腺功能减低、甲状腺功能亢进等,若不及时治疗可能引起甲状腺肿瘤,造成颈部肿块、声音嘶哑等,严重者会导致吞咽困难等,对患者日常生活造成的影响较大[1]。HT会导致甲状腺功能异常,因此临床上常通过生化免疫检测来辅助疾病诊断[2]。
2024-05-08甲状腺容积是评价碘缺乏病病情的重要指标,随着B超技术的普及,目前,B超法检测甲状腺容积已逐步取代触摸法。影响甲状腺容积的相关因素很多,年龄、碘因素等是影响甲状腺容积的重要因素。但随着人群生活水平的提高,儿童营养状况有了明显改善,除年龄、碘因素以外,其他因素对甲状腺容积是否有影响值得进一步探讨。
2024-05-07人气:13407
人气:13227
人气:11927
人气:11742
人气:11709
我要评论
期刊名称:中国卫生检验杂志
期刊人气:9159
主管单位:中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会
主办单位:中华预防医学会
出版地方:北京
专业分类:医学
国际刊号:1004-8685
国内刊号:0.826
邮发代号:80-152
创刊时间:1991年
发行周期:半月刊
期刊开本:大16开
见刊时间:7-9个月
影响因子:1.390
影响因子:2.408
影响因子:2.012
影响因子:0.254
影响因子:1.300
400-069-1609
您的论文已提交,我们会尽快联系您,请耐心等待!
你的密码已发送到您的邮箱,请查看!