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磷酸二酯酶4抑制剂在皮肤病中应用的研究进展

2024-05-13 14 上传者：管理员

摘要：磷酸二酯酶4是在炎症细胞中代谢环磷酸腺苷的主要酶，并在调节第二信使的平衡中起着至关重要的作用。作为信号转导的关键调节因子，磷酸二酯酶4在多种疾病中显示出有希望的药理学靶点作用，其抑制剂已被用作治疗药物。本文综述了磷酸二酯酶4抑制剂治疗皮肤病的机制、疗效及不良反应。

关键词：
cAMP
炎症因子
环磷酸鸟苷
皮肤病
磷酸二酯酶4D2
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1、PDE4概述

cAMP和环磷酸鸟苷(cGMP)在哺乳动物细胞内信号传导中的多种关键作用包括作为G蛋白偶联受体传递信号的第二信使，调节配体门控离子通道的打开和关闭，从而调节各种生理过程[1,2,3]。这些核苷酸还可以通过与细胞内调控靶点结合来放大许多功能反应的信号强度[3,4,5,6,7]。

PDE代谢细胞内cAMP和cGMP。根据其结构、序列同源性和对cAMP或cGMP的选择性，PDE可分为11个不同的家族。其中，PDE4由4个亚家族即PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D组成，通常主要在脑、免疫系统细胞和心血管组织中表达[4,8,9]。反过来，每个PDE4亚家族包括许多由独特基因编码的亚型，例如，PDE4B亚家族包括5个亚型(即PDE4B1-5)[10],每个亚型在细胞和组织中具有不同的表达水平和功能[4]。

细胞内cAMP浓度由腺苷酸环化酶和PDE介导。cAMP可以激活蛋白激酶A(PKA)进而增强cAMP响应元件结合蛋白(CREB)[11]。PDE主要负责降解cAMP。PDE4A、PDE4B和PDE4D在大多数免疫系统细胞中高表达，例如淋巴细胞、中性粒细胞和单核细胞及巨噬细胞[12]。因此，PDE4抑制剂可以抑制炎性细胞因子的产生和分泌，包括γ干扰素、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素2(IL-2)、IL-12和IL-23以及减少超氧化物的产生和趋化性[13]。PDE4抑制剂导致PKA的cAMP依赖性激活增加，并抑制下游核因子κB信号通路，从而减轻炎症。此外，PDE4抑制剂通过激活CREB上调抗炎细胞因子，导致炎症反应的下调[13]。

靶向PDE4已被证实是炎症性疾病的有效治疗方法，包括银屑病、特应性皮炎哮喘、慢性阻塞性肺疾病、炎症性肠病、风湿性关节炎、狼疮和神经炎症。罗氟司特、阿普斯特、克立硼罗相继被批准用于治疗炎性气道或皮肤病。此外，一系列新的PDE4抑制剂也被开发出来用于调节炎症，并显示出令人满意的治疗效果[14]。

2、PDE4抑制剂在皮肤病中的应用进展

2.1银屑病

银屑病是免疫介导的多基因遗传性慢性炎症性疾病，辅助性T细胞1(Th1)细胞因子γ干扰素和IL-2、天然免疫细胞因子IL-1、IL-6、TNF-α以及IL-17、IL-22、IL-23等均可刺激角质形成细胞增殖，并释放血管内皮生长因子、血管生成素等促进真皮血管新生，并参与银屑病的发展[15]。在皮肤中，PDE4主要在角质形成细胞、中性粒细胞、朗格汉斯细胞和T细胞中表达，这有助于银屑病斑块的形成。研究表明，与正常个体相比，银屑病皮损病灶中PDE4B和PDE4D mRNA水平更高[16]。

阿普斯特是前期研究发现的能有效抑制PDE4表达的小分子化合物，其在体内能明显减轻炎性反应。美国食品药品监督管理局(FDA)于2014年9月23日批准阿普斯特作为一种中重度斑块型银屑病的药物使用[17]。两项多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究ESTEEM 1[18]和ESTEEM 2[19]纳入了1 255例中重度银屑病患者，研究数据显示，在ESTEEM 1研究中，连续接受阿普斯特治疗52周的患者，银屑病面积和严重程度指数(PASI)评分在第32～52周较基线改善了81%～88%,并且61%(47/77)的患者在第52周时达到PASI 75;ESTEEM 2研究中持续接受阿普斯特治疗的61例患者，有80%在第52周时达到PASI 50。

罗氟司特是一种PDE4抑制剂，最初其被FDA批准用于慢性阻塞性肺疾病的治疗。一项独立、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验中，26例患者按1∶1随机分组，接受口服罗氟司特500μg,每日1次的单药或安慰剂治疗。在第24周，15例(65%)、10例(44%)、5例(22%)和2例(9%)接受罗氟司特治疗的患者分别有PASI 50、PASI 75、PASI 90和PASI 100反应，可以证明口服罗氟司特治疗中重度斑块型银屑病24周有效且安全[20]。两项Ⅲ期、随机、双盲、对照、多中心试验DERMIS 1和DERMIS 2[21]纳入了881例斑块型银屑病患者，研究数据显示，接受0.3%的罗氟司特乳膏治疗后，DERMIS 1中罗氟司特治疗组研究者总体评估(IGA)评分为2.9分，DERMIS 2中罗氟司特的平均IGA评分也为2.9分。罗氟司特治疗的患者在第8周IGA成功的比例显著高于对照组乳膏治疗的患者[21]。

奥利司特同样是一种PDE4抑制剂，对PDE4B和PDE4D亚型具有增强的选择性[22]。在一项Ⅱa期前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照试验中，中重度斑块型银屑病患者随机接受30 mg口服奥利司特或安慰剂治疗，持续16周，与安慰剂相比，奥利司特治疗在第16周显著改善了银屑病皮损严重指数评分[23]。

克立硼罗软膏是一种PDE4抑制剂，于2016年获得美国FDA批准，用于轻度至中度特应性皮炎，并于2020年将适应证人群扩展至至少3个月大的儿童[24]。在开发早期，其被用于斑块型银屑病的研究，一项为期12周的Ⅱb期随机、双盲、对照双侧比较研究显示，2%克立硼罗软膏每日2次疗效与安全性更佳[25]。最近，克立硼罗已被研究用于敏感部位的银屑病，在这些部位，外用糖皮质激素经常是一个问题。一项双盲、随机、空白对照调查研究2%克立硼罗软膏在21例患有肛门生殖器、间擦部位和面部银屑病的受试者中的疗效和安全性，治疗4周后，克立硼罗组病变严重程度量表评分改善了66%,而空白组为8%,在治疗8周时，81%的病变改善，71%达到临床清除，无不良反应事件发生[26]。

2.2特应性皮炎

特应性皮炎是一种常见的炎症性皮肤病，以干燥、湿疹性病变和瘙痒为特征。虽然它最常从婴儿期开始并影响儿童，但它在成人中也非常普遍。其病因及发病机制十分复杂，涉及遗传、免疫、环境因素等。在特应性皮炎中Th2细胞功能占优，其产生的IL-4/IL-5可导致免疫球蛋白E(IgE)增高及外周血和组织中嗜酸性粒细胞增多[27]。PDE4的过表达和过度活性导致炎性细胞因子的产生以及T细胞活性的不平衡，从而导致特应性皮炎患者的皮肤炎症和疾病恶化。在特应性皮炎患者中，PDE活性增加，炎症细胞因子(如IL-4、IL-13和IL-31)过度表达。因此，PDE是特应性皮炎的治疗靶点，可增加细胞内cAMP水平并减少炎性细胞因子的释放。

两项设计相同、空白对照、双盲研究的Ⅲ期临床试验[28]中给予特应性皮炎患者2%克立硼罗软膏，每天应用2次，持续28 d, 51.7%和48.5%的患者达到“清晰”或“几乎清晰”评分。试验还显示，特应性皮炎症状包括红斑、表皮脱落、渗出、苔藓样变和瘙痒也有显著改善。较早的Ⅰb期试验显示，克立硼罗更适用于生殖器、间擦部位、面部和发际线，且耐受性良好[28]。

地法米司特(Difamilast)是一种选择性PDE4抑制剂。在一项Ⅲ期随机双盲试验中，年龄在15～70岁、研究者总体评估评分为2或3分的患者接受1%的局部Difamilast软膏(182例)或安慰剂(182例),2次/d,持续4周，从第1周到第4周，与对照组相比，1%的Difamilast软膏在总体湿疹面积和严重程度指数评分方面提供了显著的平均百分比改善[29]。OPA-15406是Difamilast的一种形式，也被称为MM36,对PDE4B具有高度选择性。一项Ⅱ期随机、双盲、安慰剂对照研究[30]中，OPA-15406用于治疗成人和青少年轻中度特应性皮炎患者，第1周皮疹症状明显改善，并可持续8周，但是其安全性及有效性需进一步的Ⅲ期临床试验证实。

E6005是一种新型PDE抑制剂，一项随机、研究者盲法、空白对照、多次递增剂量的临床实验，为了评估其在特应性皮炎患者中的疗效，40例成年男性随机外用0.01%、0.03%、0.1%或0.2%的E6005软膏或空白软膏治疗10 d,结果显示，病变严重程度评分呈浓度依赖性下降，0.2%的E6005软膏治疗组效果最为显著[31]。

2.3白塞病

白塞病是一种反复发作、多系统、多脏器受累的慢性炎症性疾病，其特征是反复发作的口腔-生殖器溃疡、皮肤病变以及眼部、肌肉骨骼、血管、中枢神经系统和胃肠道受累[32,33]。T细胞稳态的改变，主要是Th1/Th17扩增和Treg损伤，可能导致先天免疫的过度激活，从而导致白塞病的体征和症状[32]。其中，口腔溃疡是白塞病最常见的症状[34]。

阿普斯特在一项Ⅱ期研究中被观察到可有效抑制口腔溃疡[35]。一项为期52周、多中心、安慰剂对照的Ⅲ期研究，包括207例患有活动性溃疡(但未累及主要器官)的白塞病患者，证实了阿普斯特30 mg, 2次/d的疗效[36],阿普斯特常见的不良反应包括腹泻、恶心和头痛。阿普斯特现已被FDA批准用于治疗白塞病患者的口腔溃疡。研究支持阿普斯特的疗效，但也有28%的患者因不良反应停用阿普斯特[37,38]。一项观察性研究表明，阿普斯特联合秋水仙碱似乎也很有效[39]。然而，目前的数据还不能得出阿普斯特是否能预防或有效治疗白塞病的主要器官受累的结论，需要进一步研究。

2.4斑秃

斑秃是一种皮肤病，其特征是头皮和/或身体的非瘢痕性脱发。目前发病机制尚未明确，认为可能与遗传、精神及情绪应激、内分泌失调、免疫炎症等多因素有关。斑秃患者体内存在针对毛囊自身抗原的免疫反应，生长期毛囊免疫赦免丧失，进展期或早期脱发及再生毛发毛囊周围有以Th细胞为主的炎症细胞浸润。

在斑秃中，阿普斯特在人源化头皮移植的小鼠模型中表现出较好的临床和分子疗效，可以使毛囊保存，但不能再生(由于使用的模型),实验结果显示炎症标志物γ干扰素和TNF-α表达水平显著下调[40]。在30例中重度斑秃患者(≥50%头皮受损伤)中进行了一项双盲、安慰剂对照的单中心试点研究，这些患者按2∶1随机分配，口服阿普斯特(20例)或安慰剂(10例),疗程为24周，组间脱发严重程度工具评分的平均改善百分比差异无统计学意义，然而，针对炎症反应较轻的轻度斑秃患者，靶向这一通路可能仍有一定价值[41]。

张帆等[42]研究报道了1例斑秃患者给予外涂克立硼罗，2次/d,治疗1个月后，患者出现约40%新生发，治疗2个月后患处痊愈，斑秃区毛发完全再生，分布密度、粗细及色泽与周围正常毛发相似。国内外目前关于外用PDE4抑制剂治疗斑秃相关报道较少，这些数据支持阿普斯特治疗斑秃的可能作用，以及对局限性斑秃患者局部PDE4抑制的潜在作用。

2.5化脓性汗腺炎

化脓性汗腺炎是一种顶泌汗腺的慢性化脓性炎症，主要发生在腋下、外生殖器及肛周等处。化脓性汗腺炎的基本病理过程是末端毛囊过度角化最终闭塞破裂，各种炎症因子在继发慢性的发生维持过程中发挥重要作用。研究发现，化脓性汗腺炎的皮损中发现TNF-α的mRNA和蛋白质水平升高[43]。随机安慰剂对照试验中，阿达木单抗和英夫利昔单抗靶向TNF-α 已被证明对化脓性汗腺炎有效[44]。此外，化脓性汗腺炎皮损中IL-1β、IL-17A和IL-23的上调表明了IL-17通路在化脓性汗腺炎病理生理学中的重要性[45]。

在一项20例(3∶1比例)中度化脓性汗腺炎患者的随机对照试验中，阿普斯特组患者给予30 mg, 2次/d,持续16周，与安慰剂组相比，接受阿普斯特治疗的15例患者脓肿和结节总数显著减少，疼痛和瘙痒减轻[46]。

3、PDE4抑制剂的安全性

PDE4抑制剂是一种小分子靶向药物，其特点是作用靶点明确、对免疫系统功能的干扰较小、具有一定的疗效和安全性、有口服和外用等多种剂型、使用方便等。小分子靶向药物有望在部分免疫失衡状态下，实现对多种免疫炎症反应的同步调控，从而避免出现疗效矛盾的问题。然而，由于小分子靶向药物作用的靶点大多在正常状态下起到关键的胞内信号转导作用，其潜在的安全隐患也不容忽视。

PDE4抑制剂口服制剂大多数会引起恶心和呕吐的不良反应[47],其他报道的不良反应包括头痛、腹泻、心力衰竭和心律失常[48]。PDE4抑制剂的外用制剂常见的不良反应是应用部位烧灼或刺痛[24]。

4、结语

迄今为止，口服PDE4抑制剂已被批准用于治疗银屑病、白塞病的口腔溃疡；外用PDE4抑制剂被批准用于特应性皮炎的治疗[49]。在其他一些炎症性皮肤病中，也有病例报告了使用PDE4抑制剂取得成功的结果。尽管PDE4抑制剂的有效性已被证实，但是其与其他药物之间及各自剂量范围内的安全性尚未确定，需要长期的扩展研究和严格的上市后监测。综上所述，PDE4抑制剂已成为一种有前景的治疗选择，未来几年会出现各种新的和更具选择性的PDE4抑制剂。

基金资助:国家自然科学基金(81803146);山西省太原市科技项目计划(202214)~~;

文章来源:彭欣欣,牛旭平.磷酸二酯酶4抑制剂在皮肤病中应用的研究进展[J].中国医药,2024,19(05):792-796.