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乌司奴单克隆抗体治疗克罗恩病的短期临床疗效及影响因素

2024-04-03 17 上传者：管理员

摘要：目的探讨乌司奴单克隆抗体（UST）治疗克罗恩病（CD）的短期临床疗效及影响因素，为UST的临床应用提供更多的证据支持。方法采用回顾性队列研究方法，收集2020年12月至2022年10月在同济大学附属第十人民医院采用UST治疗的CD患者临床资料。主要分析UST治疗CD第8、16周的短期临床疗效和影响因素，并分析部分患者的内镜缓解率。结果共纳入91例初次使用UST的CD患者。UST治疗CD第8/16周的临床应答率分别为61.5%、71.4%，临床缓解率分别为45%、54.9%。单因素分析表明瘘（包括肛瘘、肛瘘个人史、肠皮瘘）与CD第8/16周的临床缓解有关。多因素COX分析提示，有肛瘘手术史相比于无瘘者是影响UST治疗CD第8周（HR=0.04,95%CI:0.00～0.38;P <0.01）和16周（HR=0.04,95%CI:0.01～0.34;P <0.01）临床缓解的独立保护性因素；狭窄型病变相较于非狭窄非穿透性病变，是CD患者16周临床缓解的独立危险因素（HR=1.75,95%CI:1.08～2.84;P <0.05）。56例于我院复查内镜，16周的内镜缓解率为41.1%。未发现有患者因严重不良反应停止用药。结论 UST能够改善CD第8/16周的临床缓解与临床应答，具有较好的短期临床疗效。有肛瘘个人史的CD患者推荐应用UST单抗，具有狭窄型病变的患者需谨慎应用UST单抗。患者既往是否行手术治疗，以及UST一线或非一线应用，均对临床缓解无明显影响。

关键词：
Cd
临床应答
临床缓解
乌司奴单克隆抗体
克罗恩病
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克罗恩病（Crohn′s disease CD）是一种累及消化道的免疫介导的慢性炎症性疾病[1]，以反复发作的肠道溃疡为主要特征。病情迁延不愈、持续进展常导致肠道毁损性病变，出现严重的并发症，极度影响患者的生活质量[2,3,4]。目前尚无治愈CD的方法，治疗的主要目的是诱导和维持疾病缓解，防止不可逆的胃肠道损害，延缓或减少甚至避免手术，以维护良好的消化道结构和功能状态。药物治疗主要包括激素、免疫抑制剂、肠内营养和生物制剂等[5]，生物制剂的应用极大改变了CD患者的药物治疗结局，其中广为应用的为抗肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor alpha,TNF-α）单抗。乌司奴单抗（ustekinumab,UST）通过阻断促炎细胞因子IL-12/IL-23p40有效抑制结肠炎症发生，诱导活动期CD患者病情缓解[6,7]。UST于2020年5月获批中国CD治疗适应证，用于传统治疗或抗TNF-α应答不足、失应答或无法耐受的成年中重度CD的治疗。由于UST在我国获批使用的时间较短，绝大部分UST治疗CD的临床研究及相关数据均来源于国外，以国人为中心开展的临床研究鲜有报道。因此，本研究回顾性收集了于上海市第十人民医院消化科初次使用UST的CD患者临床资料，分析UST的临床疗效，以期为中国CD患者治疗提供科学依据。

1、资料与方法

1.1 研究对象

采用回顾性队列研究方法。收集2020年12月至2022年10月在上海市第十人民医院消化科使用UST治疗的CD患者。纳入标准：（1）根据专家共识意见[8]，明确诊断为CD;(2）年龄18～75岁；（3)UST使用不少于16周。排除标准：（1）因非疗效原因于16周内停止用药；（2）首次UST使用不在本院；（3）治疗不规律；（4）临床资料不全或随访脱失。记录的患者资料包括：确诊时年龄、性别、病程、发病年龄、疾病部位、疾病行为、既往治疗、联合治疗、既往使用生物制剂种类、首次及第8/16周的克罗恩疾病活动指数（Crohn′s disease activity index,CDAI）评分、首次及复查内镜的克罗恩简化内镜评分（simple endoscopic score for Crohn′s disease,SES-CD）及术后患者的Rutgeerts评分。本研究通过上海市第十人民医院伦理委员会审核批准，所有患者均签署UST治疗知情同意书（SHSY-IEC-4.1/21-100/01）（伦理号：23K11）。

1.2药物治疗

纳入患者均为首次静脉使用UST，具体方案为：体质量≤55 kg者，静脉UST 260 mg;>55 kg且≤85 kg者，静脉UST 390 mg;>85 kg者，静脉UST 520 kg（约6 mg/kg）。此后每8或12周皮下注射UST 90 mg。患者在维持治疗期间根据临床医生判断决定是否需要进行优化治疗，即第二次用药采用皮下还是静脉，以及治疗间隔时间是否需要调整。

UST一线治疗定义为患者首次应用的治疗CD的生物制剂类药物为UST；非一线治疗定义为既往使用过其他生物制剂类药物。

1.3 结局指标

主要结局指标为UST使用第8周和16周的临床缓解率和应答率。CDAI评分≤150分为临床缓解，CDAI评分较上次下降≥70或虽下降<70分，但治疗后总分≤150分为临床应答[9]。次要结局指标为筛选可能影响UST临床缓解的影响因素。于我院16周左右复查内镜的患者评估内镜缓解率，未手术患者的内镜缓解定义为SES-CD≤4分，手术患者的内镜缓解定义为Rutgeerts评分i0-i1。

1.4 统计学方法

采用SPSS 26.0进行统计分析。计数资料应用频数和百分比或构成比描述；分类变量间的组间比较（率或构成比的比较）使用χ2检验或Fisher精确值检验。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用配对t检验；不符合正态分布的计量资料采以四分位间距表示，组间比较采用秩和检验。均以双侧P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 患者基线特征

随访截止时间为2023年5月，平均随访时间为7.8个月。研究共纳入91例CD患者。其中男53例（58.2%），女38例（41.8%）；确诊时年龄为（30.2±12.3）岁；平均病程为（7±0.8）年；CDAI评分为235.5±68.3；确诊时年龄<17岁的有12例（13.2%),17～40岁的有63例（69.2%),>40岁的有16例（17.6%）；疾病部位为末端回肠型的有11例（12.1%），结肠型的有16例（17.6%），回结肠型的有63例（69.2%），累及上消化道的有1例（1.1%）；疾病行为中为非狭窄非穿透病变的有41例（45.1%），狭窄型30例（33.0%），穿透型8例（8.7%）；合并肛瘘患者5例（5.5%），合并肠瘘者2例（2.1%），肛瘘术后患者31例（83.4%）。既往使用过1种生物制剂的有54例（59.3%），使用过2种生物制剂的有12例（13.2%);UST一线治疗有25例（27.5%），非一线治疗为66例（72.5%）；既往使用过抗TNF-α的有46例（50.5%），使用过维得利珠单抗的有15例（16.5%），既往行手术治疗的有32例（35.2%）；联合5-氨基水杨酸制剂应用的有11例（12.1%），联合激素的有4例（4.4%），联合硫唑嘌呤的有4例（4.4%），联合抗TNF-α的有3例（3.3%）；联合维得利珠单抗的有1例（1.1%）。患者地域分布见图1。

图1 患者地域分布情况

2.2 临床缓解及应答率

纳入患者8/16周的临床应答率为分别为61.5%、71.4%,8/16周临床缓解率分别为45.0%、54.9%。

2.3 内镜缓解率

56例患者在16周左右于我院复查内镜，其中23例达到内镜缓解，内镜缓解率为41.1%。

2.4 影响因素的单因素分析

纳入8/16周临床缓解的单因素COX分析变量如下：性别、年龄、病程、初次使用UST时CDAI评分、发病部位、疾病行为、发病年龄、是否手术、UST治疗是否一线、前期是否使用抗TNF-α类药物、前期是否使用维得利珠单抗、是否合用激素、是否合用免疫抑制剂、瘘（包括肛瘘、肛瘘手术史、肠瘘）。结果如表1、2所示，疾病行为（P=0.039）、瘘（P=0.010）与8周的临床缓解相关，差异有统计学意义；在16周临床缓解中，仅提示瘘有统计学差异（肛瘘：P=0.001，肛瘘手术史：P=0.001，肠瘘：P=0.002）。将UST是否作为一线治疗、患者是否手术两个影响因素单独进行与8/16周临床缓解相关的单因素分析，结果如图2所示，差异无统计学意义（P>0.05）。

2.5 影响因素的多因素分析

多因素COX回归分析结果如表1、2所示。有肛瘘手术史相较于无瘘者是CD患者8周临床缓解的独立性保护因素（HR=0.04,95%CI:0.00～0.38;P=0.005）。狭窄型病变相较于非狭窄非穿透性病变，是CD患者16周临床缓解的独立危险因素（HR=1.75,95%CI:1.08～2.84;P=0.023）；有肛瘘手术史者与无瘘患者相比，是16周临床缓解的独立保护性因素（HR=0.04,95%CI:0.01～0.34;P=0.003）。

3、讨论

本研究结果显示UST治疗CD的8/16周临床缓解率分别为45.0%、54.9%，临床应答率分别为61.5%、71.4%，与2022年一项来源于西班牙的回顾性、多中心研究[10]结果相似（8/16周的临床缓解率分别为44.0%、56.1%;8/16周临床应答率为57.6%、70.2%）。UST能够使CD患者在8/16周获得较高的临床应答率，和接近一半左右的临床缓解率，表明UST在中国人群中同样具有较好的临床疗效。本研究结果提示，存在肛瘘个人史者相比于无瘘者是影响UST治疗CD临床缓解的独立保护性因素，即既往有肛瘘，现已治愈的CD患者更易从UST治疗中获益。狭窄型病变相较于无狭窄者是UST治疗CD 16周临床缓解的独立危险性因素。研究结果提示有肛瘘个人史的CD患者可以优先选择UST单抗，而存在狭窄型病变的CD患者应谨慎应用UST单抗。

一项发表于2023年的来自美国的回顾性临床研究[11]表明，在有瘘管的CD患者中UST的临床有效性强于维得利珠单抗，因其停药率较低。结果与本研究结果有相似之处，为临床UST治疗CD的适宜人群选择提供了科学依据，但是两项研究均为小样本量的研究，未进一步进行的机制的探讨。另外一项研究[12]表明，UST谷浓度超过2.11μg/m L与肛瘘临床缓解的相关性较高。我们推测既往存在肛瘘个人史患者对UST应答较好的原因，可能的原因为肛瘘的发生激活了体内炎症因子，特别是IL-12/23，而UST是通过阻断该途径发挥治疗CD的作用，因此该类人群使用UST获益较大，需通过实验验证以上推测是否成立。狭窄型相比于无狭窄者，已发生梗阻等并发症，其疾病程度更为严重，研究结果提示该类患者应避免使用UST，是否会导致疾病进展如梗阻加重，目前仍不明，因此需延长随访时间，并增加样本量获取临床数据进行分析评估。本研究纳入的91例患者中，仅有56例在16周左右至我院复查内镜，其余患者内镜资料不详，因此无法评估其内镜缓解程度。复查内镜患者的16周内镜缓解率为41.7%，与2022年一项来自多个国家的多中心、回顾性研究[13]结果相似（45.2%）。但本研究结果未包括所有纳入患者，存在一定偏倚，提示我们宣教患者复诊的必要性和重要性。

表1 CD患者8周临床缓解率的单因素及多因素COX分析

一项研究[14]评估了8 724例CD患者用药的长期持续性，1年时，超过3/4的患者仍在接受UST治疗，4年时有超过一半的患者继续使用该药，说明了该药的有效性和安全性较好。目前，UST治疗CD的临床研究及数据多数来源于国外，由于该药在我国获批时间短，基于中国人数据的相关研究少之又少[15,16,17,18]，这也是进行本研究的初衷。结果显示是否行手术治疗，UST是否一线治疗，既往使用抗TNF-α单抗、维得利珠单抗，合并激素、免疫抑制剂等与UST治疗CD的8/16周临床缓解均无明显相关性。有研究[19]表明既往应用过生物制剂抗TNF-α单抗、维得利珠单抗的患者，再应用UST具有较低的内镜缓解率。另有研究[20]表明UST单抗与抗TNF-α单抗在CD患者治疗中的作用相当，优于其他类型生物制剂。2021年TURSI等[21]进行的一项关于UST疗效和安全性的真实世界研究中，发现UST作为三线治疗（即既往使用过抗TNF-α单抗和维得利珠单抗）、粪钙卫蛋白≥200μg/g的CD患者其临床缓解较低。2022年PARRA等[22]进行的一项基于巴西人群的UST治疗CD临床研究提示，UST作为一线或非一线治疗CD其临床缓解率无明显差异。但是影响UST治疗CD疗效的临床相关因素，国内外学者的研究结果并不完全一致，尚有待进一步探讨。有研究[23]指出UST和抗TNF-α单抗作为二线治疗其临床疗效没有差异。在一项前瞻性的、观察性研究[24]中得出UST和抗TNF-α单抗头对头比较显示出相似的诱导效果。2023年的一项meta分析提示，UST是治疗IBD的有效药物，具有良好的安全性。尽管东方国家尚未进行随机对照试验，但根据现有数据，UST对CD患者的有效性并不低于西方国家[25]。

表2 CD患者16周临床缓解率的单因素及多因素COX分析

本研究的新颖之处在于目前国内鲜有关于UST治疗CD的临床研究报道。且提出有肛瘘个人史的CD患者推荐应用UST单抗，具有狭窄型病变的患者需谨慎应用UST单抗。患者既往是否行手术治疗，以及UST一线或非一线应用，均对临床缓解无明显影响。我们的研究首次提出该结论，这也会今后的研究提供了方向。研究难以避免的存在不足之处。首先，尽管本中心病源多来自全国各地（图1），但仍为单中心研究，结果存在一定偏倚。其次，由于部分数据缺失，未进行内镜缓解及应答率的分析。再者，随访时间较短，仅进行了第8周和第16周的临床缓解率与应答率分析。尽管如此，本研究是基于中国人群的分析，这在目前为数尚少，研究结果为UST治疗CD提供了一定的数据支持。仍需在多中心、大样本、前瞻性的临床试验中进一步验证，以夯实结果的可靠性。

图2 影响因素的单因素分析

参考文献:

[8]中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组.炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2018年,北京)[J].中华炎性肠病杂志,2018,2(3):173-190.

[16]陆君涛,徐锡涛,王天蓉,等.乌司奴单克隆抗体治疗克罗恩病的疗效及安全性分析[J].中华炎性肠病杂志,2023,7(1):37-42.

基金资助:“十三五”国家重点研发计划资助(编号:2018YFC1705404);

文章来源:王芮,刘嫦钦,张萃,等.乌司奴单克隆抗体治疗克罗恩病的短期临床疗效及影响因素[J].实用医学杂志,2024,40(07):989-995.