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细胞外基质相关蛋白致胸主动脉瘤及夹层的研究进展

2024-03-21 27 上传者：管理员

摘要：胸主动脉瘤及夹层是常见的主动脉疾病，其发病机制尚不清楚。主动脉壁由血管平滑肌细胞和细胞外基质组成。血管平滑肌细胞耗竭和细胞外基质降解是其病理学特征之一。血管平滑肌细胞的表型变化可以引起细胞外基质沉积、降解。细胞外基质蛋白对维持主动脉结构的完整性至关重要。本文将讨论细胞外基质相关蛋白对胸主动脉瘤及夹层的影响，进一步加深对胸主动脉瘤及夹层发病机制的理解。

关键词：
发病机制
细胞外基质
细胞外基质蛋白
胸主动脉夹层
胸主动脉瘤
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胸主动脉瘤及夹层(thoracic aortic aneurysms and dissections,TAADs)是最凶险的主动脉疾病。大多数TAADs患者在急性事件发生前无症状，若未及时接受干预及治疗，则可能在TAADs发生早期有生命危险[1]。TAADs是主动脉壁结构异常或血流动力学异常相互作用的结果。高血压可以增加主动脉壁的剪切力(由于内皮和流动血液之间的相互摩擦作用)，在代偿期，主动脉壁增厚以恢复高血压的壁剪切应力[2]。主动脉直径随着血压的升高而持续扩张，会增加壁应力[3]，当直径超过主动脉壁的极限或者主动脉壁结构异常(内膜炎症、溃疡及中膜变性等)时，就会发生急性主动脉事件(主动脉夹层、破裂等)。因此，解析主动脉重塑过程对于阐明TAADs的发病机制具有研究价值。

细胞外基质(extracellular matrix,ECM)是主动脉壁的重要成分，可通过生长因子和细胞因子递送为主动脉提供结构支撑并控制主动脉壁的可塑性和强度[4,5]。ECM降解及沉积可以使主动脉壁纤维化及顺应性降低，从而使主动脉更易于扩张引起TAADs[6]。目前，对于ECM蛋白的研究主要集中于ECM蛋白的动态平衡及涉及的信号通路对TAADs的影响。但是，在发生TAADs的过程中，ECM蛋白之间的动态变化以及其对主动脉重构的机制是未知的。本文对与TAADs有关的ECM蛋白展开综述，探讨主动脉重构过程中ECM之间的变化对引起TAADs的影响。

1、主动脉结构及ECM的组成

正常主动脉壁的组成结构有三层：内膜、中膜和外膜。内膜由单层的内皮细胞和相关的内皮下基质组成，与血液直接接触；中膜层主要组成成分为血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells,vSMCs)和ECM；外膜由ECM中的成纤维细胞组成[5,7]。

ECM主要由纤维蛋白和糖蛋白两类大分子组成[8]。纤维蛋白包括胶原蛋白(collagens)和非胶原蛋白[弹性蛋白(elastin)、原纤维蛋白(fibrillin)、腓骨蛋白(fibulin)]，糖蛋白包括纤连蛋白(fibronectin)、蛋白聚糖(PG)和层粘连蛋白(laminin)。胶原蛋白和蛋白聚糖提供支持框架，层粘连蛋白或纤连蛋白提供ECM分子间桥梁以加强连接[8]。

2、与胸主动脉瘤及夹层相关的ECM蛋白

2.1胶原蛋白

胶原蛋白(collagens)是ECM中最主要的蛋白质[8],其中I型和III型胶原蛋白是动脉壁中胶原蛋白的主要形式，对维持动脉壁的硬度和扩张性等起着重要作用[9]，这一说法得到许多研究的支持。如Otto Rahkonen等人[10]的研究发现小鼠I型胶原蛋白α1链中内含子1的缺失突变会导致年龄依赖性主动脉夹层和破裂。COL3A1基因突变会导致其编码的III型胶原蛋白合成减少，结缔组织的脆弱性高度增加，动脉发生撕裂或剥离而最终引起血管型Ehlers–Danlos综合征(vEDS)[11,12]，而III型前胶原C端和N端存在非甘氨酸错义和或遗传突变的vEDS患者具有更高的动脉事件风险，更容易出现TAADs[13]。Sanne D'hondt等人[14]研究发现COL3a1Tg-G182S小鼠在mRNA水平上过度表达突变COL3a1，但最终ECM中的III型胶原数量减少，小鼠主动脉外膜厚度降低，与胶原纤维数量减少有关。此外，病变时主动脉壁的胶原蛋白含量存在文献不一致性，Wang X等人[15]通过对主动脉壁手术标本进行测试证实了胸主动脉夹层患者的I型和III型胶原蛋白的表达显著增加，另一些研究则显示患者的胶原蛋白水平下降[10,11]。

胶原蛋白的另一种重要形式是V型胶原，分布在细胞周围及Ⅰ型胶原周围。V型胶原亚型中最丰富的是[α1(V)]2α2(V)异源三聚体，其中α1(V)链和α2(V)链分别由COL5A1和COL5A2基因编码[16]。Peng Chen等人[17]的小鼠实验表明有COL5A1基因缺陷的个体更易患胸主动脉夹层，这证实了COL5A1关于胸主动脉夹层的实验数据可用。Arick C.Park[18]等人研究发现，α2(V)链功能不全可导致腹主动脉瘤、主动脉弓破裂和夹层的形成。

2.2弹性蛋白

弹性蛋白是ECM的另一种主要成分，由ELN基因编码，为主动脉壁提供弹性[19]。大部分情况下，ELN基因突变会导致主动脉瓣上狭窄和常染色体显性遗传皮肤松弛症这两种疾病[20]。一项关于常染色体显性遗传性皮肤松弛的研究表明，胸主动脉瘤可能与编码弹性蛋白的基因突变有关[21]。

2.3原纤维蛋白

原纤维蛋白是细胞外基质中微纤维的主要成分[22]。原纤维蛋白是富含半胱氨酸的模块化分泌糖蛋白，是细胞外基质的结构，具有调节作用[23]。原纤维蛋白-1(FBN1)分子突变通常导致马凡综合征(MFS)，该病伴有心血管系统异常，包括主动脉根部进行性扩张(主动脉瘤)和主动脉夹层[23,24,25]。研究发现报道主动脉事件的马凡综合征患者中FBN1变异的频率增加[26]，胸主动脉瘤与高浓度的纤维蛋白-1密切相关[27]。FBN1可以维持TGF-β处于非活性状态，FBN1突变导致TGF-β从细胞外基质中不受控制地释放，TGF-β活性增强影响胸主动脉vSMCs导致细胞增殖和胶原沉积的显著增加，使MFS患者易发胸主动脉瘤[28]。

2.4腓骨蛋白

腓骨蛋白-4(Fibulin-4)属于ECM蛋白的Fibulin家族[29]，是一种分泌性糖蛋白，在血管中层表达，是维持主动脉壁结构完整性和弹性的关键成分，对血管的成熟至关重要。该蛋白位于微纤维束中，通过整合素介导与细胞膜区域结合，将弹性纤维拴在平滑肌细胞上，这些区域被细胞内膜相关的肌动蛋白丝的锚定点占据。与此一致的是，缺乏Fibulin-4的患者伴有心血管并发症，包括主动脉瘤、动脉迂曲和弹性蛋白异常[30]。Katsuhiro Hanada等人[31]研究结果表明Fibulin-4R/R小鼠是一种在生理和功能基因组学水平上追踪动脉瘤致病序列的模型，Fibulin-4缺乏引起的弹性纤维结构缺陷会自发导致严重的动脉瘤形成和主动脉硬化，随后会出现主动脉夹层和破裂。Ingrid van der Pluijm等人报道[30]在Fibulin-4R/R动脉瘤主动脉和衰老小鼠主动脉中发现了类似的miR-29b过度表达，并伴随着ECM蛋白表达降低，从而使主动脉对动脉瘤形成敏感。FBLN4突变使平滑肌细胞转变为高度合成表型，加上异常细胞外基质，改变血管壁稳定性，导致血管壁适应性降低，提供了与动脉瘤表型的潜在联系[29]。Jianbin Huang等人[32]报道Fibulin-4在升主动脉和降主动脉中均有表达，但由于缺乏该蛋白而导致的动脉瘤仅限于升主动脉。

在正常的主动脉中，腓骨蛋白-5(Fibulin-5)的表达量比Fibulin-4高一个数量级，其缺失会导致弹性纤维受损，并伴有弹性蛋白聚集[29]。Mar Orriols等人[33]报道称人主动脉瘤组织中FBLN5水平显著降低，且炎症刺激对血管FBLN5的表达起关键作用。这些发现表明，Fibulin-4和Fibulin-5在弹性纤维组装中起关键作用，任何一种缺陷都可能导致主动脉夹层[34]。

2.5蛋白聚糖

蛋白聚糖是血管组织中ECM的重要组成部分，其含量虽较低，但在介导主动脉内侧稳态和维持ECM的完整性方面起关键作用[35,36]。通常在TAADs的退行性主动脉介质中可检测出蛋白聚糖水平异常[37],Xiaoke Yin等人[38]在TAADs患者(包括MFS患者)的升主动脉组织中检测到大量的蛋白聚糖。Frank S.Cikach等人[36]的研究结果表明聚集性蛋白聚糖在主动脉中的积累可能会使细胞外基质的完整性受到严重破坏，从而有助于TAADs的发生。这些发现进一步证实了蛋白聚糖积累在TAADs生物力学中具有破坏性作用，并且提示了蛋白聚糖和多功能蛋白聚糖可能是主动脉夹层的潜在生物标志物，但仍需更多研究以确认以上假设[36]。

2.6赖氨酸氧化酶

赖氨酸氧化酶及其家族成员是调节弹性蛋白和胶原蛋白交联的主要酶，包括LOX、LOXL1、LOXL2、LOXL3和LOXL4，由铜结合胺氧化酶组成[39]。Dong-chuan Guo等人[40]研究发现LOX中的杂合子功能丧失突变，特别是破坏催化活性或导致单倍体功能不全的变异，导致弹性蛋白减少和碎片化，易患胸主动脉瘤和主动脉夹层。Xin Yi等人[41]研究发现LOXL2和LOXL3的蛋白水平在TAADs患者的主动脉中上调，而LOXL4蛋白水平下调，若敲低LOXL2会促进主动脉平滑肌细胞增值，敲低LOXL3会抑制细胞周期蛋白D1和PCNA表达以减少主动脉平滑肌细胞增殖，但该研究仅在细胞水平上开展，有一定的局限性。Vivian S.Lee[42]等人对一个常染色体显性TAADs家族的两个受影响个体进行全基因组测序，发现LOX铜结合区的错义突变是最可能导致TAADs的原因，尽管LOXL1在主动脉中的表达水平相当高，但不能补偿LOX活性的丧失。这些研究结果表明赖氨酸氧化酶及其家族成员对主动脉的结构完整性至关重要[43]。

2.7微纤丝相关糖蛋白

微纤丝相关糖蛋白2(microfibrilassociated glycoprotein,MAGP-2)存在于分离或与弹性蛋白相关的微纤维中，由MFAP5基因编码，MAGP-2通过与不同微纤维成分(如原纤维蛋白-1、原纤维蛋白-2、弹性蛋白)相互作用，在ECM的生理学中发挥重要作用。MFAP5功能的丧失可能直接改变ECM组织和/或弹性纤维的沉积而影响血管的结构功能，从而导致纤维断裂和主动脉扩张，引起胸主动脉夹层。可见AGP-2可能与胸主动脉夹层相关[44]。

3、结论和未来展望

综上所述，ECM影响血管重构从而形成TAADs的机制可能是：蛋白聚糖的异常积累增加了主动脉层间的压力，使主动脉壁的微观结构分层，破坏细胞外基质和主动脉的完整性[4]。ECM蛋白间及ECM蛋白与vSMCs之间的相互作用发生异常：LOX活性丧失使弹性蛋白和胶原蛋白交联不足，弹性蛋白降解[40];MAGP-2功能丧失，使其与原纤维蛋白相互作用减弱使微纤维发生异常[45],LOX和MAGP-2异常可使弹性纤维(弹性蛋白与微纤维交联形成[34])沉积、断裂，血管弹性降低。腓骨蛋白的减少致弹性纤维无法有效地拴在vSMCs上，造成弹性蛋白破坏以及vSMCs局灶性混乱增殖[29]，从而影响血管重构。弹性纤维的碎裂和消耗触发胶原蛋白异常增加和影响层积的缓慢修复过程，胶原蛋白的增加导致血管僵硬，从而增强主动脉对夹层和破裂的易感性[34]。

主动脉细胞外基质蛋白的合成和代谢受到严格调控，以维持血管结构和功能，协助血流舒张和收缩。这种动态平衡由主动脉ECM蛋白纤维或微丝组织保护，ECM蛋白周围有多层血管细胞，化学、机械和酶的损伤打破了主动脉细胞外基质的动态平衡[46]，从而导致主动脉瘤和夹层。尽管现在对主动脉生理学和病理学中细胞群和ECM动态平衡的理解逐渐增加，但是在TAADs的发展过程中，主动脉ECM蛋白的动态变化及相适应的vSMCs的表型转换并不清楚。未来的研究方向是通过主动脉血管重构的过程中ECM蛋白动态变化，预测发生TAADs的风险，进而指导临床及时干预主动脉瘤及夹层。

基金资助:国家自然科学基金(82260332);

文章来源:吴成龙,段艳宇.细胞外基质相关蛋白致胸主动脉瘤及夹层的研究进展[J].罕少疾病杂志,2024,31(03):134-136.