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PZ、ZPI及其他凝血指标与妊娠期高血压疾病的相关性分析

2020-07-02 459 上传者：管理员

摘要：目的：研究蛋白Z(PZ）、蛋白Z依赖蛋白酶抑制剂（ZPI）及其他凝血指标[蛋白C(PC）、蛋白S(PS）]与妊娠期高血压疾病（HDP）的相关性。方法：收集2017年6月—2018年12月在郑州大学第三附属医院产科收治的HDP患者60例作为研究对象（HDP组），其中妊娠期高血压组（25例）、子痫前期组（PE组，35例），另外选取健康孕妇50例作为正常妊娠组，未孕妇女30例作为正常未孕组。比较各组血清PZ、ZPI及血浆PS、PC水平，研究其与HDP的相关性，并采用受试者工作特征（ROC）曲线分析其对HDP的诊断价值。结果：①HDP组的血清PZ、ZPI水平均低于正常妊娠组（P<0.05），正常妊娠组高于正常未孕组（P<0.05），血清PZ、ZPI水平与HDP呈负相关（r分别为-0.687和-0.444,P<0.05),ROC曲线下面积分别为0.901(95%CI:0.853～0.948）、0.759(95%CI:0.676～0.841），最佳诊断截断值分别为31.52ng/mL和14.54ng/mL。②血浆PS、PC在HDP组低于正常妊娠组和正常未孕组（P<0.05），正常妊娠组与正常未孕组相比差异无统计学意义（P>0.05），血浆PC水平与HDP呈负相关（r为-0.304,P=0.000),PC对HDP诊断的最佳截断值为108.08%,AUC为0.677(95%CI:0.586～0.769）。血浆PS水平与HDP无相关性（P>0.05）。③HDP组2个亚组相比，PE组血清PZ、ZPI水平均低于妊娠期高血压组（P<0.05），而2组血浆PS、PC水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论：检测妊娠期高血压疾病患者血清中PZ、ZPI及血浆中PS、PC水平，可以及早地发现凝血指标的异常，进行早期干预治疗，最大程度减少HDP的并发症。

关键词：
妊娠并发症
妊娠性
心血管
蛋白S
蛋白Z依赖蛋白酶抑制剂
高血压
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妊娠期高血压疾病严重危害母儿健康，发病率高达5%～12%[1]，全球因HDP死亡的孕产妇约占孕产妇死亡总数的10%～16%[2]。HDP发病机制复杂，目前公认的学说认为在妊娠早期滋养细胞侵袭不足致胎盘浅着床[3]，至妊娠中晚期因胎盘及免疫等因素导致全身血管内皮损伤，出现高血压、蛋白尿等临床表现。目前研究发现HDP患者往往同时有凝血系统、纤溶系统的紊乱，异常的高凝状态易使血管内微血栓形成，进一步影响重要器官灌流，从而严重影响患者的妊娠结局。本研究旨在比较参与凝血的相关因子血清蛋白Z(PZ）、蛋白Z依赖蛋白酶抑制剂（ZPI）及其他相关凝血指标[蛋白C(PC）、蛋白S(PS）]水平在HDP妇女中的变化，探讨机体凝血系统异常与疾病发生、发展及严重程度的相关性，以期为HDP的诊断、治疗提供新思路。

1、对象与方法

1.1研究对象

选取2017年6月—2018年12月在郑州大学第三附属医院（我院）行围生保健确诊为HDP的妊娠期妇女60例为HDP组，按照第9版《妇产科学》疾病诊断及分类标准[1]又分为妊娠期高血压组（25例）和子痫前期（PE）组（35例），另外选取健康妊娠期妇女50例为正常妊娠组，选取我院门诊妊娠前体检的未孕育龄期妇女30例为正常未孕组。各组年龄、孕周、孕次、产次、流产次数等一般资料比较，差异均无统计学意义（均P>0.05），见表1。本研究已经我院伦理委员会审查批准，所有患者均签署知情同意书。

表13组患者一般资料比较

1.2纳入与排除标准

纳入标准：(1)所有孕妇均为单胎妊娠；(2)临床资料记录完整；(3)近1个月内未用任何影响凝血系统及纤溶系统的药物。排除标准：(1)原发性高血压患者；(2)多胎妊娠；(3)合并糖尿病、肝肾功能不全、心功能异常、自身免疫性疾病、肿瘤、严重感染等严重疾病者；(4)华法林治疗，使用过雌激素、避孕药、抗凝剂、炎症抑制剂等药物。

1.3研究方法

1.3.1样本采集所有研究对象抽取空腹外周静脉血3mL2份并分别置于含有枸橼酸钠抗凝剂（抗凝剂与血液比例为1∶9）的试管内，1份标本在采集后的30min内以3500×g离心5min，取上层血清放置于-80℃冰箱储存。另1份标本立即使用PS及PC试剂盒检测。

1.3.2检测方法采用酶联免疫吸附试验（ELISA）方法检测血清PZ、ZPI水平。试剂盒由武汉华美生物工程有限公司提供，冰冻血浆标本于实验前取出，快速复融，严格按照试剂盒及仪器使用说明操作。采用凝固法检测血浆样本中的PS、PC水平，试剂盒由沃芬医疗器械商贸（北京）有限公司提供，采集新鲜抽取的静脉血，严格按照试剂盒及仪器说明操作。

1.4统计学方法

采用SPSS24.0软件进行数据分析。符合正态分布的定量资料用均数±标准差表示，两组间比较采用两独立样本均数的t检验，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验；不符合正态分布的定量数据用中位数（四分位数）[M(P25,P75）]表示，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验，多组间比较采用Kruskal-WallisH检验。采用Spearman相关分析血清PZ、ZPI、PS、PC水平与疾病的相关性，绘制受试者工作特征（ROC）曲线以评价其对疾病的诊断价值，并计算ROC曲线下面积（AUC）。所有检验均以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1各组PZ、ZPI、PS、PC水平比较

HDP组血清PZ、ZPI水平均低于正常妊娠组，正常妊娠组血清PZ、ZPI水平高于正常未孕组，差异有统计学意义（均P<0.05）。HDP组PS、PC水平均低于正常妊娠组和正常未孕组（均P<0.05），正常妊娠组与正常未孕组相比，差异无统计学意义（均P>0.05）。见表2。

表23组PZ、ZPI、PS、PC水平比较

2.2妊娠期高血压组及PE组各指标水平比较

将HDP组分为妊娠期高血压组和PE组，PE组PZ、ZPI水平均低于妊娠期高血压组（均P<0.05),2组PS、PC水平比较差异无统计学意义（均P>0.05）。见表3。

表32组PZ、ZPI、PS、PC比较

2.3PZ、ZPI、PS、PC水平与HDP的相关性分析

血清PZ、ZPI水平与HDP呈负相关，差异有统计学意义（r分别为-0.687和-0.444，均P=0.000）。血浆PC水平与HDP呈负相关（r为-0.304,P=0.000），血浆PS水平与HDP无相关性（P>0.05）。

2.4PZ、ZPI、PC诊断的ROC曲线分析

PZ、ZPI、PC对HDP诊断的最佳截断值分别为31.52ng/mL、14.54ng/mL、108.08%,AUC分别为0.901(95%CI:0.853～0.948）、0.759(95%CI:0.676～0.841）、0.677(95%CI:0.586～0.769）。见表4和图1。

表4PZ、ZPI、PC对HDCP的诊断价值分析

图1PZ、ZPI、PC诊断HDP的ROC曲线

3、讨论

3.1PZ、ZPI水平与HDP的相关性

PZ是一种维生素K依赖血浆蛋白，能够促进凝血酶与磷脂表面的结合以促进血液凝固，同时也是ZPI的辅助因子，两者形成复合物共同抑制凝血因子Ⅹ活性，发挥间接抗凝的作用[4,5]。由于PZ、ZPI在凝血、抗凝过程中发挥重要作用，成为目前研究的新热点。Gowri等[6]研究发现妊娠期妇女PZ水平进行性升高，而Erez等[7]研究发现PE患者PZ水平明显降低，PZ缺乏与妊娠并发症关系密切。本研究结果显示，HDP组血清PZ、ZPI水平与正常妊娠组相比下降，且与HDP呈负相关，提示血清PZ、ZPI水平下降可能是HDP发生、发展的一个危险因素，两者水平降低加重机体的高凝状态，对防止分娩时大出血是一种保护，但同时也增加了小血管血栓形成的风险，影响母儿胎盘间血液供应，引起HDP的发生。进一步对HDP组中的2个亚组进行分析发现，PE组血清PZ、ZPI水平明显低于妊娠期高血压组，提示HDP发病的严重程度与PZ、ZPI水平的进一步降低相关，推测血清PZ、ZPI水平在一定程度上可作为诊断罹患妊娠期高血压及判断HDP进展程度的指标。

本研究为进一步了解血清PZ、ZPI对HDP的诊断价值，绘制ROC曲线得出PZ、ZPI的AUC分别为0.901(95%CI:0.853～0.948）和0.759(95%CI:0.676～0.841），截断值分别为31.52ng/mL和14.54ng/mL，作为诊断HDP的临界值，PZ的敏感度、特异度分别为0.850和0.750,ZPI的敏感度、特异度分别为0.967和0.629。PZ的AUC大于0.9，表示其对HDP的诊断准确率较高，诊断价值大，但截断值的准确性需进一步扩大样本量验证。

郝艳华等[8]研究发现，正常妊娠过程中血清PZ、ZPI水平的升高有助于抑制升高的凝血因子Ⅹ水平，降低胎盘血栓形成，发挥代偿保护作用。本研究中正常妊娠组血清PZ、ZPI水平均高于正常未孕组（P<0.05），这与上述报道结论一致。但Bretelle等[9]研究结果显示正常孕妇血清PZ水平与未孕妇女和PE孕妇比较差异均无统计学意义，这与本研究的结果不一致，需要进一步大样本的研究验证。

3.2PS、PC水平与HDP的相关性

PS是一种主要由肝细胞生成的天然抗凝剂[10]，不仅可作为活化PC的辅助因子，促进凝血因子Ⅴa和Ⅷa的灭活、参与抗凝，还可直接抑制凝血酶原蛋白酶复合物的形成，血浆PS、PC水平的改变会影响凝血-抗凝机制平衡，与血栓形成密切相关。李蕾等[11]报道PS、PC与血栓形成密切相关，血浆中PC及PS水平降低会使患者血清处于高凝状态进而形成血栓。王楠等[12]报道，与正常妊娠孕妇相比，PE孕妇的血浆PS水平明显下降。

本研究中正常妊娠组与正常未孕组相比无明显差异，提示妊娠对于PC、PS水平影响不大，而HDP组患者血浆中的PC、PS水平明显低于正常妊娠组（P<0.05),PC水平与HDP呈负相关，提示PC抗凝系统的异常，特别是PC水平降低可能是HDP发生的危险因素，即患者血液中生理性抗凝血物质减少，PC及PS水平降低，血清处于高凝状态，促使血管内微血栓形成，进一步影响重要器官灌流，从而导致HDP的发生。

本研究为进一步了解血清PC对HDP的诊断价值，绘制ROC曲线得出PC的AUC为0.677(95%CI:0.586～0.769），截断值为108.08%，作为诊断HDP的临界值，PC的敏感度、特异度分别为0.800和0.587。

本研究中，妊娠期高血压组与PE组相比较，血清PS、PC水平无显著差异，提示随着疾病严重程度的增加，PS、PC水平变化不明显。可见血清PS、PC水平在一定程度上可用于判断HDP的发生，对于HDP严重程度的评估意义有限。

综上所述，凝血指标检测可反映机体凝血系统功能状态，通过对妊娠期妇女血清PZ、ZPI及血浆PS、PC等相关凝血因子的监测，可以及早发现凝血指标的异常，从而可以进行早期干预治疗，最大程度地减少HDP的并发症。

参考文献：

[1]谢幸,孔北华,段涛.妇产科学[M].北京:人民卫生出版社,2018:83.

[8]郝艳华,陈文萍,程明刚,等.正常妊娠妇女血浆蛋白Z水平的变化与意义[J].血栓与止血学,2009,15(3):134-135.

[11]李蕾,王培昌.蛋白C抗凝系统及生物学作用最新研究进展[J].四川医学,2012,33(9):1685-1687.

[12]王楠,王妍,赵扬玉.蛋白S缺乏症与产科并发症研究现状[J].中国妇产科临床杂志,2018,19(3):280-281.

罗晓华,郭晓珮,黄玉莲,史娜,谷存华,魏心怡.蛋白Z､蛋白Z依赖蛋白酶抑制剂及其他凝血指标与妊娠期高血压疾病的相关性分析[J].国际妇产科学杂志,2020,47(02):186-189.