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术前Sonazoid超声造影评估肝细胞癌病理分化程度的价值

2024-06-08 48 上传者：管理员

摘要：目的分析肝细胞癌（HCC）Sonazoid超声造影（CEUS）的特点与病理分化程度的相关性。方法纳入行CEUS检查并经病理确诊为HCC的患者64例，共64个病灶，根据病理分化程度将其分为高、中、低分化组，分别为6、48和10例。比较不同病理分化程度HCC的CEUS动脉期增强形态、增强水平和增强模式。结果动脉期增强形态分为均匀增强和不均匀增强2种，低分化组所有病灶及58.3%中分化组病灶呈不均匀高增强；高分化组病灶可呈均匀高增强、均匀等增强和不均匀高增强3种表现。动脉期，所有中、低分组病灶和66.7%高分化组病灶呈高增强，不同分化程度HCC的增强水平差异有统计学意义（P<0.01）；门脉期，高、中、低分化组分别有16.7%、25.0%和70.0%的病灶消退成低增强，不同分化程度HCC的增强水平差异有统计学意义（P<0.05）；延迟期，75%中分化组病灶和所有低分化组病灶呈低增强，66.7%高分化组病灶呈等增强，不同分化程度HCC的增强水平差异有统计学意义（P<0.01）;Kupffer期，所有低分化组和95.8%中分化组病灶呈低增强，高分化组中仍有50%的病灶呈等增强，不同分化程度HCC的增强水平差异有统计学意义（P<0.01）。高分化组病灶表现为多种CEUS模式，中分化组病灶以“快进快退”、“快进慢退”为主，90.0%低分化组病灶呈“快进快退”模式，不同分化程度HCC的CEUS模式差异有统计学意义（P<0.01）。结论 Sonazoid-CEUS在评估HCC病理分化程度方面具有一定价值。

关键词：
Sonazoid
病理学
肝肿瘤
超声造影
造影剂
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肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是肝癌的主要组织学亚型，也是癌症相关死亡的常见原因之一[1]。近年来研究发现，HCC患者的预后与肿瘤病理分化程度有关，高分化HCC比中、低分化HCC的转移及复发风险低[2,3]。因此，术前预测HCC病理分化程度有助于临床制定治疗方案和评估患者预后。传统影像学检查仅能识别肿瘤的形态学差异，无法提供肿瘤病理分化程度方面的深度信息。随着超声造影（contrast-enhanced ultrasound,CEUS）技术的发展，其在肝脏肿瘤的应用日渐成熟。Sonazoid是由全氟丁烷微球构成的新型二代超声对比剂，具有较高密度和较好稳定性等特点，能在循环系统中存在较长的时间，同时Sonazoid可被肝内Kupffer细胞吞噬形成特有的Kupffer相[4]，提高肝脏疾病的诊断效能[5,6]。目前国内关于Sonazoid在肝脏肿瘤方面应用较少，本研究以病理诊断为参考标准，探讨Sonazoid-CEUS对术前预测HCC病理分化程度的价值。

1、对象与方法

1.1研究对象

选取2020年7月—2021年12月于昆明医科大学第二附属医院就诊的肝脏局灶性病变患者。纳入标准：（1）术前均行Sonazoid-CEUS检查。（2）各时相的CEUS影像完整。（3）病灶经手术切除或穿刺活检病理证实为原发性HCC。排除标准：（1）病灶曾行介入（消融或肝动脉栓塞化疗）手术及免疫、靶向等治疗。（2)CEUS影像不佳。对于多发病灶的患者，选择最大病灶进行分析，最终共纳入64例患者，64个HCC病灶，10例为穿刺活检，54例为手术切除后病理证实。肝硬化50例（78.1%），非肝硬化14例（21.9%）。男55例，女9例，年龄26～73岁，平均（48.0±12.2）岁，病灶直径1.9～14.4 cm，其中9个（14.1%）病灶小于3 cm,29个（45.3%）病灶为3～5 cm,26个（40.6%）病灶大于5 cm。本研究获医院伦理委员会批准（伦理审查编号：审-PJ-科-2023-142）。

1.2常规超声及CEUS

采用Siemens Acuson S3000超声诊断仪，使用C6-1凸阵探头，频率3.5～5 MHz，机械指数（MI）为0.2，聚焦点位于目标病灶底部，对比剂为Sonazoid（美国GE公司、产品批号14988161），全氟丁烷微球按0.12µL/kg经肘静脉团注，随后推注5 mL生理盐水快速冲管。先行灰阶超声扫查全肝，选择目标病灶后，切换至CEUS模式，注射对比剂后即刻开启计时器并存储动态图像，2 min内连续动态扫查病灶，2～5 min内间断扫查病灶及全肝，5 min后嘱患者休息，15 min再次扫查病灶及全肝观察有无其他病灶，观察并记录病灶在各时期的灌注模式及增强水平。本研究所有患者在注射Sonazoid对比剂后，均未见胸闷气促、血压异常、红斑皮疹等不良反应。

1.3图像分析

由2名具有5年以上肝脏超声造影诊断经验的医师独立分析CEUS图像，若2名医师诊断一致，则诊断成立；诊断不一致时以协商结果为准。造影时相定义参照2020年版CEUS指南[7]：动脉期（10～20 s至30～45 s）、门脉期（30～45 s至120 s）、延迟期（大于120 s，持续4～8 min）、Kupffer期（8 min至大约30 min）。与周围肝实质的增强情况对比，将病灶增强水平分为高、等、低增强3种，观察并记录病灶CEUS相关特征。

将64个HCC病灶的CEUS模式分为5种：（1）快进快退，病灶动脉期呈高增强，门脉期提前消退为低增强。（2）快进慢退，病灶动脉期呈高增强，门脉期未见消退，延迟期呈低增强。（3）快进同退，病灶动脉期呈高增强，门脉期和延迟期均未见消退，Kupffer期呈等增强。（4）同进同退，整个造影观察期病灶与周围肝实质增强水平一致。（5）快进同退并Kupffer期消退，病灶动脉期呈高增强，门脉期未见消退，延迟期呈等增强，Kupffer期消退为低增强。

1.4病理分析

1名不知晓术前影像学结果、从事肝脏病理诊断10年以上的病理医师按Edmonson法[8]标准，将HCC病灶组织学上分为Ⅰ—Ⅳ级，Ⅰ级为高分化（高分化组，6例），Ⅱ、Ⅲ级为中分化（中分化组，48例），Ⅳ级为低分化（低分化组，10例）。

1.5统计学方法

采用SPSS 25.0软件进行数据分析，计量资料以±s表示，计数资以例（%）表示，组间比较采用Fisher确切概率法，P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1不同分化程度HCC病灶CEUS动脉期增强形态

低分化组所有病灶动脉期均呈不均匀高增强；中分化组中28个（58.3%）病灶呈不均匀高增强，20个（41.7%）病灶呈均匀高增强；高分化组中2个（33.3%）病灶呈均匀高增强，2个（33.3%）病灶呈均匀等增强，2个（33.3%）病灶呈不均匀高增强。

2.2不同分化程度的HCC病灶CEUS增强水平比较

动脉期，所有中、低分化组病灶和66.7%高分化组病灶呈高增强，33.3%高分化组病灶呈等增强；门脉期，高、中、低分化组分别有16.7%、25.0%和70.0%的病灶消退成低增强；延迟期，75%中分化组病灶和所有低分化组病灶呈低增强，66.7%高分化组病灶呈等增强；Kupffer期，所有低分化组和95.8%中分化组病灶呈低增强，高分化组中仍有50%的病灶呈等增强。不同分化程度HCC的增强水平差异有统计学意义（P<0.01），见表1。

表1 3组不同分化程度HCC病灶的CEUS增强水平比较[例（%）

2.3不同分化程度HCC病灶CEUS增强模式的比较

高分化组病灶可表现为多种CEUS模式，75.0%(36/48）中分化组病灶呈“快进快退”、“快进慢退”模式，90.0%低分化组病灶呈“快进快退”模式，不同分化程度HCC的CEUS模式差异有统计学意义（P<0.01）。17.2%(11/64）的病灶在延迟期未消退，在Kupffer期消退明显，见表2，各分化HCC病灶典型图像见图1—3。

表2 3组不同分化程度HCC的CEUS增强模式比较

3、讨论

诊断HCC肿瘤分化程度的金标准是术后组织病理学检查。近年由于影像学技术的发展，增强CT和增强MRI可以术前预测HCC病理分化情况[9,10]，但其对比剂受患者肝肾功能和过敏情况的限制，而超声对比剂Sonazoid无论是经静脉注射还是皮下注射，均具备较好的安全性和耐受性[11]，且CEUS时间分辨率优于其他影像学检查，能实时、不间断地动态观察和分析肿瘤内部微灌注情况。

HCC的生物学行为依赖肿瘤内新生血管的形成。Deng等[12]通过CEUS证实HCC内血流灌注参数与肿瘤分化程度有关。本研究通过分析不同分化程度HCC的Sonazoid-CEUS血流灌注特点，探讨CEUS术前预测肿瘤病理分化程度的价值。本研究中所有低分化组病灶和58.3%中分化组病灶呈不均匀高增强，高分化组病灶呈均匀、不均匀高增强以及均匀等增强3种增强形态。Bakas等[13]认为，分化越差的肿瘤所需血供量越多，肿瘤内部因血供不足而缺血坏死，故CEUS时低分化病灶易出现斑片状不均匀增强。门脉期对比剂消退呈低增强表现的病灶以低分化组为主，其次是中分化组，高分化组最少，与Wang等[14]研究结果一致，说明分化程度越低的HCC可能会越早消退。

图1典型高分化HCC的超声声像图及病理图

患者女，59岁，高分化HCC。a：肝右前叶高回声占位（箭头示）；b：动脉期呈均匀等增强（箭头示）；c：门脉期呈等增强（箭头示）；d:Kupffer期仍呈等增强（箭头示）；e:HCC细胞呈高分化细胞呈高分化，细胞核与细胞质之比接近正常（HE染色，×100）;f:Ki-67定位于细胞核，阳性细胞数占总计数的百分比为20%（免疫组化染色，×100）。

图2典型中分化HCC的超声声像图及病理图

图3典型低分化HCC的超声声像图及病理图

Sonazoid-CEUS在Kupffer期对肝脏恶性肿瘤具有较高的特异性[15]。本研究通过分析SonazoidCEUS特点，发现在Kupffer期比门脉期及延迟期多检出17.2%的病灶。Hwang等[6]也同样在Kupffer期额外多检出13.4%的HCC，这是由于Sonazoid具有良好的持久性和稳定性，能在肝脏Kupffer细胞内停留数小时，延长了观察时间窗，可以提高不典型HCC的检出率。本研究中Kupffer期呈等增强的5个HCC术前被误诊为良性病灶，术后病理证实3个为高分化HCC,2个为中分化HCC，因此，当存在此造影特征时应仔细分析肝动脉期灌注特点并充分结合临床相关资料以提高术前诊断的准确性。

HCC典型的CEUS特点为动脉期高增强、门脉期或延迟期低增强及Kupffer期持续低增强[4]，即“快进快退”、“快进慢退”模式。CEUS模式与肿瘤病理分化程度有关，本研究中高分化组表现为多种CEUS模式，中分化组以“快进快退”、“快进慢退”模式为主，而90.0%低分化组病灶呈“快进快退”模式。在肿瘤发展过程中，低分化HCC易侵犯周边血管壁形成动静脉瘘，致血流加速，流量增加，CEUS时强化时间缩短呈“快进快退”模式。本研究中有2个高分化HCC呈“同进同退”表现，与既往研究[16,17]结果相似，表明动脉期不呈高增强，CEUS过程中对比剂始终未消退的病灶或为分化较好的HCC。分析其原因可能是分化较好的肿瘤新生动脉血管不完善，以门静脉供血为主，且肿瘤内Kupffer细胞数量与周围肝实质相近[18]，内部结构与正常肝细胞异型性不明显，故其与周围肝实质间CEUS模式差异不大。HCC的CEUS模式与病灶的大小亦明显相关[19]。由于本研究病例数有限，尤其是小病灶数量较少，关于病灶的大小、肿瘤病理分化、CEUS模式之间的关系有待扩大样本量进行研究。

综上，Sonazoid-CEUS在肝脏的血管期和Kupffer期能显示详细完整的灌注信息，在初步判断HCC病理分化程度方面有一定的价值。但本研究作为单中心、回顾性研究，入选病灶存在选择偏倚，并且病例数较少，因此研究结果有待更多临床数据的支持。同时应对患者进行长期、规范的随访，以评价肿瘤的分化程度对预后的影响。

参考文献:

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基金资助:云南省科技厅-昆明医科大学应用基础研究联合专项(202201AY070001-126);

文章来源:刘小艳,卜锐,陆健斐,等.术前Sonazoid超声造影评估肝细胞癌病理分化程度的价值[J].天津医药,2024,52(06):658-662.