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冻融周期单胚胎移植后单卵双胎的相关因素分析

2025-04-01 46 上传者：管理员

摘要：目的:探讨经辅助生殖技术单胚胎移植后发生单卵双胎(MZT)的相关因素。方法:回顾性分析2010年1月至2023年6月在北京大学第三医院生殖医学中心行冻融周期单胚胎移植后共24585例临床妊娠患者的基本资料，其中MZT 409例，以1∶4比例按照移植日期匹配单胎1636例，分析两组患者基本特征、移植方案和不同的实验室操作与发生MZT的相关性。结果:MZT发生率为1.7%(409/24585)。单因素分析显示，MZT组母亲体质量指数(BMI)高于单胎组[22.00(20.10～24.70) vs 21.51(19.60～24.22),P=0.007]。回归分析显示，母亲BMI与MZT发生显著相关(OR=0.928,95%CI:0.904～0.954),而移植方案、受精方式、是否进行辅助孵化(AH)、是否行胚胎着床前遗传学检测(PGT)、胚胎移植类型等在两组间没有差异。结论:冻融周期单胚胎移植后单卵双胎的发生与移植方案、卵细胞浆内单精子注射、AH、PGT、囊胚培养等医源操作无显著关联。

关键词：
体外受精
冻融胚胎移植
单卵双胎
卵细胞浆内单精子注射
辅助生殖技术
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单卵双胎(monozygotictwins,MZT)是多胎妊娠的一个特殊类型,指单个受精卵分裂形成的双胎妊娠｡MZT有更高的产科风险,如双胎输血综合征､胎盘早剥､流产或早产等[1],严重威胁母儿健康｡体外受精胚胎移植技术与更高的MZT发生率有关,文献报道约为0.7%~5.6%[2],而自然妊娠中MZT的发生率仅为0.4%,其具体发生机制仍不清楚｡助孕患者限制多胎妊娠风险最直接的方法是移植单个胚胎[3],但仍不可避免MZT的发生｡本研究通过回顾性分析近13年在北京大学第三医院生殖医学中心行体外受精冻融胚胎移植后获得临床妊娠患者的临床资料,分析单胚胎移植后MZT发生的可能相关因素,旨在为临床治疗提供参考｡

1、资料和方法

1.1研究对象回顾性分析2010年1月至2023年6月在北京大学第三医院生殖医学中心行冻融周期单胚胎移植治疗后获得临床妊娠的24585个周期,其中MZT妊娠409例(1.7%,409/24585)｡以1:4比例按照移植日期匹配单胎1636例｡统计患者的临床资料,包括基础特征[夫妇双方年龄､不孕类型､不孕年限､女方体质量指数(bodymassindex,BMI)等],冻融周期治疗方案,以及实验室操作[是否行卵细胞浆内单精子注射(intracytoplasmicsperminjection,ICSI)､是否行辅助孵化(assistedhatching,AH)､是否行胚胎着床前遗传学检测(preimplantationgenetictesting,PGT)､胚胎移植类型(D3胚胎或囊胚)等]｡本研究已获得北京大学第三医院伦理委员会的批准(编号:M2020572)｡

1.2治疗方案冻融周期移植的子宫内膜准备根据患者排卵､内膜情况及既往病史采用自然周期､促排卵周期､或人工周期｡自然周期在月经周期第8~10日开始经阴道B超检查,根据卵泡情况监测直至排卵;促排卵周期在月经3~5天予口服氯米芬(克罗米芬,上海衡山药业,50mg/片)50~100mg或来曲唑(弗隆,瑞士诺华,2.5mg/片)2.5~5mg,连用5天,阴道B超检查,根据卵泡情况监测,如卵泡发育不良,酌情应用注射用尿促性素(humanmenopausalgonadotropin,HMG,乐宝得,珠海丽珠)75IU每日或隔日肌注,卵泡直径达到18mm,应用注射用绒促性腺激素(humanchorioniconadotropin,hCG,珠海丽珠)5000~10000IU肌注,超声监测直至排卵｡排卵后第3日进行卵裂期D3胚胎解冻移植,或在排卵后第5日解冻移植囊胚｡移植后开始口服地屈孕酮片(达芙通,荷兰苏威,10mg/片)20~40mg/d,用药至胚胎移植后12~14天检测血HCG;人工周期自月经期第3日开始口服戊酸雌二醇(补佳乐,德国先灵)4~6mg/d,用药至少10天内膜厚度达到8mm以上时给予孕激素转化内膜黄体酮凝胶(雪诺酮凝胶8%,瑞士默克雪兰诺)90mg,1次/d+口服地屈孕酮片,10mgbid×2d,后改为20mg,bid,在孕激素转化后第4日解冻卵裂期胚胎或第6日囊胚移植｡移植后14天测血HCG,检测若妊娠,维持黄体支持至孕8~12周[4]｡

1.3妊娠结局判定胚胎移植后14天测定血HCG,阳性者于移植后4周行阴道超声检查,见到妊娠囊即诊断为临床妊娠｡根据妊娠囊数目,确定临床妊娠情况｡当出现以下2种情况时诊断为MZT妊娠:(1)超声见宫腔内1个妊娠囊内有2个胎芽;(2)妊娠囊数目大于移植胚胎数目(单胚胎移植)｡

1.4统计学方法所有数据均采用SPSS26.0软件进行统计学分析｡若计量资料符合正态分布,采用均值±标准差(x±s)表示,若计量资料符合非正态分布,采用中位数(第25百分位数,第75百分位数)[M(Q1,Q3)]表示;组间比较采用两独立样本t检验或Kruskal-Wallis非参数检验;计数资料以构成比或率(%)表示,组间比较采用χ2检验｡P0.05为差异有统计学意义｡采用二元Logistics回归分析潜在的相关因素｡

2、结果

2.1基本特征24585个获得临床妊娠的冻融单胚胎移植周期中,MZT发生率1.7%(409/24585)｡MZT组与单胎组的女方年龄､男方年龄､不孕年限､不孕类型､移植方案､受精方式(是否进行ICSI､是否行AH､是否行PGT)均无显著差异(P>0.05)｡MZT组移植囊胚比例高于单胎组,但差异无统计学意义[95.4%(390/409)vs94.5%(1546/1636),P=0.491]｡MZT组与单胎组的女方BMI差异具有统计学意义[22.00(20.10~24.70)vs21.51(19.60~24.22),P=0.007],MZT组女方BMI稍高,但两组BMI中位数均在正常范围｡见表1｡

表1两组基础特征及实验室操作方式比较

2.2MZT影响因素分析对影响单卵双胎妊娠的多个因素进行二元logistics回归分析显示,母亲BMI(OR=0.928,95%CI:0.904~0.954,P0.001)可能与单卵双胎妊娠的发生有关｡而夫妇双方年龄､移植方案､ICSI操作､辅助孵化､PGT､囊胚培养等医源和实验室操作与单卵双胎妊娠风险的增加无关,见表2｡

表2单卵双胎相关因素的二元Logistics回归分析

3、讨论

尽管体外受精胚胎移植技术为不孕症患者提供了有效的治疗选择,显著提高了妊娠成功率,但是双胎妊娠发生率增高至2.7%[5]｡近年来,为了降低双胎率多选择进行单胚胎移植,但仍不能降低MZT的发生率[6]｡本研究中24585个单胚胎移植周期获得的临床妊娠中,发生MZT409例,发生率约为1.70%,与既往报道相符[7]｡

与自然受孕相比,辅助生育助孕的患者MZT发生率更高,说明其可能是MZT发生的高危因素｡有学者提出,ART后单卵双胎发生率的增加由遗传因素决定[8],ART使得具有优秀生殖潜能的胚胎更容易发生分裂而导致MZT[9]｡最近有研究认为女方年龄､囊胚移植､延长培养至囊胚期等是潜在的危险因素[10-11]｡但是ART后MZT风险增加的原因尚不明确｡本研究数据仅纳入单胚胎移植周期,分析各种相关因素特别是医源因素对MZT的影响,结果显示,MZT组与单胎组在双方年龄､不孕年限､不孕类型､移植方案､是否行ICSI､是否行AH､移植胚胎类型及是否行PGT等方面均无显著差异,提示MZT的发生可能与目前医源及实验室操作影响因素关系较小｡

由于MZT妊娠具有较高的产科风险,增加了母婴的不良结局可能｡因此,如何在保证治疗效果的同时,降低多胎妊娠尤其是MZT的发生,成为当前辅助生殖领域亟待解决的重要问题｡减少移植胚胎数是减少多胎发生率的最有效手段｡欧洲生殖与胚胎学会强烈推荐对于年轻患者(特别是35岁以下的女性)和胚胎质量良好的患者进行单胚胎移植,以降低多胎妊娠的风险[12]｡近年来,单胚胎移植的实施逐渐成为主流,对于年龄较小且胚胎质量较好的患者,单胚胎移植已成为推荐方案｡

MZT发生率与年龄的关系尚不明确｡Franasiak等报道,女方低龄与MZT的发生有关[13],该结论机制可能是年轻患者的卵母细胞质量较高龄患者好,具有更强的生殖潜能,更易出现胚胎发生分裂导致MZT[9]｡Liu的一项回顾性研究认为在单胚胎移植中,女方高龄与更低的MZT发生率有关[14]｡在Chen等的研究中也得到了类似结论[15]｡也有报道认为父亲高龄似乎对MZT发生具有保护作用[15]｡但另外几项报道中,双方年龄与MZT的发生无显著关联[1,9],与本研究结果一致｡因此两者是否具有关联需要未来大样本多中心高等级的证据来证实｡

本研究结果显示女方BMI与单卵双胎的发生相关｡既往研究表明,较高的女方BMI可能是MZT的危险因素[16]｡另一项研究也报道女方BMI在MZT及单胎中的差异有统计学意义,但在进行多变量logistic分析后,女方BMI与MZT不显著相关[17]｡考虑本研究中两组的BMI[MZT:22.00(20.10~24.70)kg/m2,单胎:21.51(19.60~24.22)kg/m2]差异幅度较小,且几乎均在正常范围,因此缺乏实际临床意义｡因此,我们认为BMI对研究结果的作用较小,可能为混杂因素｡

辅助生殖技术中不同的透明带处理方法,ICSI､PGT或是AH操作,都可能是导致MZT的潜在因素｡尽管有研究报道AH可能导致MZT发生的风险升高,是发生MZT的高危因素[18],但仍有争议｡本研究中不同的受精方式､AH､PGT等医源性操作与MZT的发生率均无显著相关｡与Franasiak和Papanikolaou等报导的结论一致[13,19-21]｡

Liu等[21]认为,延长培养时间可能会增加MZT的发生率｡李静等[22]也得出囊胚移植组的MZT发生率高于D3胚胎移植组的结论｡另有一些研究也得到类似结论,但样本量相对均较小[6,10-11]｡本研究结果表明,移植卵裂期胚胎和囊胚后MZT发生率不存在差异,该结果与Sobek等的研究一致[9]｡延长胚胎培养时间是否增加MZT发生,不同的研究有不同结论,尚需进一步排除混杂因素的大样本研究以明确｡

目前对MZT的发生机制尚未明确,可能是单因素或多因素共同作用的结果[23]｡尽管辅助生育助孕的患者MZT发生率高于自然妊娠,但移植方案､ICSI､AH､PGT､囊胚培养等医源操作与冻融周期单胚胎移植后MZT的发生无显著关联｡尽管已有研究探讨了移植时胚胎的发育阶段､质量及分裂时间点等因素,但具体机制仍不明确,需要更多的研究加以验证｡未来应进一步深入探索各类因素如何在ART过程中影响MZT的发生,并揭示其潜在的生物学机制｡

参考文献:

[4]郭薇,王琳琳,陈立雪,等.新鲜周期与不同内膜准备方案冻融胚胎移植周期母胎结局比较[J].中华生殖与避孕杂志,2022,42(12):1241-1249.

基金资助:国家自然科学基金(No:82271863);北京大学第三医院院临床重点项目(No:BYSYZD2023007);

文章来源:张珺,赵捷,黄铄.冻融周期单胚胎移植后单卵双胎的相关因素分析[J].现代妇产科进展,2025,34(03):207-210+216.