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卵巢癌的现状及治疗进展研究

2020-08-08 568 上传者：管理员

摘要：卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，发病率仅次于宫颈癌及子宫体癌，复发率和死亡率极高，严重威胁女性健康。卵巢癌的传统治疗方式主要是手术加辅助化疗，但化疗耐药性的产生在一定程度上影响了患者的预后[1]。随着分子靶向药物——PARP抑制剂横空出世，卵巢癌的治疗出现了质的飞跃，其应用使一线获益人群从20%的BRCA突变患者延伸至50%的同源重组修复缺陷阳性患者。除此之外，有研究报道光动力疗法作为辅助治疗在卵巢癌中取得了一定进展，本文就卵巢癌治疗的进展作一综述。

关键词：
光动力治疗
内分泌治疗
分子靶向治疗
化疗
卵巢癌
手术
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前言

据统计，2019年美国卵巢癌新发病例约22530例，死亡病例约13980例[1]，我国每年新发病例约52100例，死亡病例达22500例[2]。由于缺乏有效筛查手段和早期诊断困难，70%的卵巢癌患者确诊时已处晚期，治疗后50%～70%在2年内复发，5年生存率不足30%。临床常用的卵巢癌诊断方法包括肿瘤标志物检测及影像学检查，前者的异常较后者早出现，上皮性卵巢癌中CA125、HE4应用较多，但灵敏度及特异度无法满足早期诊断的需求。有研究[3,4]表明，多种miRNA如miR-145、miR-200b等已成为新型早期肿瘤标志物。Gormally等[5]证实ctDNA检测对卵巢癌的敏感性高达98%，二次重复检测的准确率达92%[6]。新发现的环状RNA检测正处于实验阶段。多种方式联合检测可提高卵巢癌诊断的敏感性与特异性。卵巢癌的传统治疗方式主要是手术加辅助化疗，但化疗耐药性的产生在一定程度上影响了患者的预后[7]。随着化疗方案的更新、手术方式的改进、靶向治疗的突破等，卵巢癌患者的5年生存率逐渐上升至40%～50%，综合治疗给卵巢癌患者带来了更多的希望。现将卵巢癌的治疗方式进行归纳阐述。

1、手术治疗

对于初治的卵巢癌早期患者，临床一般采用全面分期手术，对于晚期患者则强调满意的初始肿瘤细胞减灭术和中间性肿瘤细胞减灭术。尽管直径<1cm被视为理想化的减瘤术，但最好是“无肉眼残留”，因为残留病灶的大小是卵巢癌患者预后的独立影响因素[8]。对中间性减瘤术的手术时机，推荐3个疗程辅助化疗后病情稳定、反应良好者可行手术，但经肿瘤科医师判断后也可4～6个化疗疗程后进行手术。近年来，对于晚期卵巢癌患者是否需要进行系统性盆腔和腹主动脉旁淋巴结清扫一直存在争议，LION试验[9]术后病理显示，晚期淋巴结清扫组转移率为55.7%，淋巴结清扫组和未清扫组总生存期（overallsurvival,OS）分别为65.5、69.2个月，无进展生存期（progression-freesurvival,PFS）均为25.5个月，差异均无统计学意义，但淋巴清扫术后并发症发生率较高，包括增加手术时间、出血量、再次手术及60天死亡率。可见对于晚期卵巢癌患者，若术中达到肉眼无残留病灶且淋巴结阴性，可不进行盆腔/腹主动脉旁淋巴结切除。对于复发性患者，复发间隔大于6～12个月、病灶孤立、无腹水者，指南推荐可再次行肿瘤细胞减灭术。

2、化疗

2.1初治卵巢癌的化疗

化疗方式包括静脉化疗、腹腔化疗及其他临床试验的化疗方案。初治卵巢癌的静脉化疗首选紫杉醇+卡铂，包括3周疗法、周疗法、剂量密集型紫杉醇疗法。但密集剂量的治疗效果存在争议。JGOG3016试验[10]结果显示，剂量密集型紫杉醇疗法与3周治疗方案相比，患者PFS(28.2个月vs.17.5个月）与OS(100.5个月vs.62.2个月）均延长；而ICON8试验[11]则提示二者无明显差异，且药物毒性增加。由于紫杉醇易发生过敏反应（39%）及神经毒性反应（62%）等，可将卡铂+多西他赛、卡铂+多柔比星脂质体作为备选方案。对于化疗后易发生神经系统毒副反应者可选择卡铂+多西他赛。MITO2试验结果显示卡铂+紫杉醇/多柔比星脂质体对卵巢癌的疗效相当，但后者对合并糖尿病、神经系统疾病、严重脱发的患者疗效更好，因此，2017年NCCN指南将卡铂+多柔比星脂质体纳入一线方案[12]。

基于紫杉醇的严重不良反应，许多学者对此进行了深入研究，结果显示多西紫杉醇的神经系统不良反应较轻。白蛋白紫杉醇是靶向化疗药物，毒性较小，可提高使用剂量，2018年NCCN指南建议紫杉醇过敏患者可选择白蛋白紫杉醇。除此之外，有研究显示卡铂联合多柔比星脂质体可在一定程度上延长卵巢癌患者的PFS。

2.2复发性卵巢癌的化疗

肿瘤复发可通过临床症状、生化指标和影像学检查进行诊断，对于仅有CA125升高是否立即处理仍存争议。有数据表明生化复发后立即进行治疗并不能给患者带来生存获益，2019年NCCN指南建议暂时推迟治疗时间，直到出现临床症状，对于临床复发患者则应立即治疗[13]。复发性卵巢癌可分为铂敏感型和铂耐药型，初始化疗后≥6个月复发的属于“铂敏感型复发”，首选含铂类药物联合方案化疗，如卡铂联合紫杉醇、多柔比星脂质体、白蛋白紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、贝伐单抗等；经过连续两种化疗方案，在6个月内复发的患者属于“铂耐药型复发”，再次化疗的疗效较差，首选非铂类单药，如多西他赛、依托泊苷、吉西他滨、紫杉醇、多柔比星脂质体、拓扑替康等。截至目前，铂类耐药仍是一大难题，尚无有效的治疗方案，其机制可能与细胞内铂类药物浓度降低，进入细胞后谷胱甘肽使药物失活，NER、MMR、HRR等细胞修复异常，PI3K、Akt、ERK1/2、MAPK等抑制细胞凋亡有关。

2.3新辅助化疗

对于新辅助化疗临床应用争议颇多，Dewdney等[14]在美国妇科肿瘤协会的问卷调查结果显示80%的调查对象不认同新辅助化疗，而欧洲妇科肿瘤协会调查却显示70.2%的调查对象认为新辅助化疗可应用于晚期卵巢癌[15]。对此，国内也做了相关研究，杨新慧等[16]选取卵巢癌晚期确诊病例，观察组先采用辅助化疗再进行肿瘤减灭术，对照组先采用肿瘤减灭术再行辅助化疗，结果显示观察组患者出血量、手术时间、并发症发生率均显著低于对照组，但生存率无明显差异。2019年NCCN指南推荐经病理学确诊、肿瘤体积过大、无法达到R0或手术风险较大的III/IV期卵巢癌患者在术前给予3个疗程的新辅助化疗，可缩小肿瘤体积、降低手术风险及术后并发症发生率，但必须由妇科肿瘤专科医师进行判断。

3、靶向治疗

3.1多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂

FDA批准的PARP抑制剂包括奥拉帕利、尼拉帕尼、卢卡帕尼和维利帕尼，前三种单药均可用于复发性卵巢癌的维持治疗，维利帕尼则多用于联合用药。国内上市的有奥拉帕利和尼拉帕尼。

3.1.1奥拉帕利

2014年，奥拉帕利获FDA批准用于BRCA突变的复发性卵巢癌[17],ENGOT-Ov21Ⅲ期试验[18]对铂敏感、复发性和BRCA1/2突变卵巢癌患者的维持治疗方案进行了评估，奥拉帕利组患者PFS(19.1个月）显著长于安慰剂组（5.5个月），2017年FDA批准其用于维持治疗。SOLO-1试验[19]针对新诊断的BRCAm晚期卵巢癌患者采用奥拉帕利单药维持治疗，结果显示患者PFS可延长至50个月，3年无复发率提高至60%，最常见的不良反应为贫血、腹痛及肠梗阻，但程度均较轻。2019年，我国国家药品监督管理局及NCCN指南均批准其用于BRCA突变晚期卵巢癌患者的一线维持治疗。

3.1.2卢卡帕尼

2016年，FDA批准卢卡帕尼用于经过2次及以上化疗且BRCA突变的相关卵巢癌患者[20]。ARIEL3试验[21]针对铂类化疗后复发性卵巢癌患者进行维持治疗，结果显示BRCA突变、HRD阳性、意向治疗人群在卢卡帕尼组的PFS较安慰剂组分别延长11.2、8.2、5.4个月，最常见的不良反应为贫血，可见卢卡帕尼对BRCA突变、HRD阳性的复发性卵巢癌患者获益更大。

3.1.3尼拉帕尼

经NCT01847274试验[22]证实，2017年FDA批准尼拉帕尼用于铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗[23]。PRIMA研究[24]显示，在尼拉帕尼组中，整体人群、BRCA突变、HRD阳性（非BRCA突变）、HRD阴性患者的PFS较安慰剂组分别延长5.6、11.2、11.4、2.7个月。除了BRCA突变、HRD阳性者获益外，HRD阴性者也可获益，成为第一个无论BRCA突变或HRD状态，均可单药一线维持治疗卵巢癌的PARP抑制剂，其最常见的Ⅲ-Ⅳ级不良反应为血栓-血小板减少、贫血和中性粒细胞减少，但因此中断治疗的发生率较低。2019年12月，尼拉帕尼正式在我国上市。

3.2抗血管生成抑制剂

3.2.1拉唑帕尼

AGO-OVAR16试验[25]评估了拉唑帕尼对卵巢癌的疗效，结果显示拉唑帕尼组PFS较安慰剂组延长了5.6个月，但易发生高血压、中性粒细胞减少症、肝毒性和血小板减少等不良反应。随着PARP抑制剂的出现，2019年NCCN指南不再推荐其用于卵巢癌初治后的维持治疗。

3.2.2贝伐单抗

NCT00262847试验[26]评估了贝伐单抗用于卵巢癌全程治疗的疗效，结果显示全程治疗组PFS(14.1个月）较单纯化疗组（10.3个月）延长了3.8个月，但总生存期无明显差异，常见不良反应有高血压、疼痛、中性粒细胞减少、胃肠穿孔及出血。NCCN指南推荐在卵巢癌一线化疗可联合应用贝伐单抗，并维持治疗12疗程或22疗程。目前，仍有一些血管抑制剂处于临床试验阶段，如酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）、西地尼布、索拉非尼等。

3.3PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制剂

PI3K/Akt/mTOR通路作为细胞内非常重要的信号转导途径，在约70%的卵巢癌中被异常激活。其中，PI3K抑制剂几乎均为泛PI3K抑制剂，如GDC-0941、XL-147和PX-866;Akt抑制剂如哌立福辛可增加紫杉醇的敏感性；mTOR抑制剂主要包括雷帕霉素及其衍生物，对化疗耐药有逆转作用。由于PI3K/Akt/mTOR通路机制复杂，联合各种靶向抑制剂可能是今后的研究方向。

3.4免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂可抑制免疫负调控因子的表达。目前，已取得突出成果的免疫检查点抑制剂有伊匹单抗和PD1抗体。PD-1可与其受体PD-L1结合，PD-1/PD-L1抑制剂作为单一靶向药物，对卵巢癌的有效率达10%～15%[27]。目前，尚无免疫检查点抑制剂单药被批准用于卵巢癌治疗，但联合治疗取得了一定疗效，如联合化疗、贝伐单抗、PARP抑制剂等[28,29]。

4、联合治疗

目前，从药物治疗中获益的主要是BRCA突变、HRD阳性、铂敏感的卵巢癌患者，而HRD阴性患者约占50%，为了提高这部分患者的生存率，许多学者对联合用药进行了相关研究。PALOA-1试验[30]将受试者分为对照组（奥拉帕利+贝伐单抗）和安慰剂组（贝伐单抗）。与安慰剂组比较，对照组中总人群、BRCA突变、HRD阳性患者的PFS分别延长5.5、15.5、9.1个月，而HRD阴性患者的PFS无明显差异；两组安全性无显著差异，但对照组高血压发生率（46%）较安慰剂组（60%）降低。VELIA试验[31]采用PARP抑制剂联合化疗，结果显示，在BRCA突变、HRD阳性、意向治疗人群中，维利帕尼全程治疗的PFS较单纯化疗分别延长12.7、11.4、6.2个月。以上试验均证实联合治疗对BRCA突变、HRD阳性的卵巢癌疗效更好，对于HRD阴性卵巢癌患者的治疗仍需进一步研究。

5、内分泌治疗

卵巢癌是性激素依赖性肿瘤，促性腺激素、雌激素、睾酮水平与卵巢癌的发生发展呈正相关，而促性腺激素释放激素、孕激素则可能是其保护性因素。治疗药物主要包括他莫昔芬、亮丙瑞林、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦，多用于难治性卵巢癌、无法耐受化疗毒性的复发性患者、卵巢交界性及Ⅱ-Ⅳ期低级别浆液性癌，其疗效不确定、反应性差，仍需大量研究证实。

6、光动力疗法

光动力疗法（PDT）的作用原理是利用特定波长照射肿瘤部位，使选择性聚集在肿瘤组织中的光敏药物活化，将能量传递给周围的氧，从而生成活性氧（ROS），与生物大分子发生氧化反应，进而杀伤肿瘤细胞[32]，在妇科肿瘤治疗中取得了一定的进展。Wu等[33]、Wang等[34]分别对外阴上皮内瘤样病变、宫颈上皮内瘤变进行PDT治疗，结果显示均有疗效。在卵巢癌细胞移植后腹膜转移的大鼠模型中，使用卵巢癌减灭术联合PDT治疗，其生存期明显延长[35]。对无法切除的微小病灶行光动力卵巢癌细胞减灭术，同时以纳米颗粒为载体的PDT联合铂类化疗可显著减少铂类耐药[36]。在卵巢癌减灭术中，残余病灶的大小对预后尤为重要，铂类耐药亦是一大难题，而PDT可作为辅助治疗手段发挥其优势，减少残余病灶及铂类耐药，具有一定的临床应用价值。

7、总结

随着PARP抑制剂的应用，卵巢癌的治疗模式逐渐发生改变，手术、化疗、靶向治疗、内分泌治疗等多种治疗方法联合应用可能成为卵巢癌未来的治疗趋势。PDT已应用于肺癌、膀胱癌、皮肤癌等领域，对组织损伤少，毒副作用小，可减少化疗药物的耐药性，在妇科肿瘤辅助治疗中已初见成效，有望成为卵巢癌新的治疗手段。虽然卵巢癌的治疗取得了突破性进展，但仍然缺乏精准的早期筛查手段及预防方法。约20%的卵巢癌患者为BRCA1/2突变，具有遗传易感性，因此，对具有家族遗传性疾病的高危人群应进行基因咨询，以达到预防及早期诊断、治疗的目的。

参考文献：

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[13]卢淮武,霍楚莹,林仲秋.《2019NCCN卵巢癌包括输卵管癌及原发性腹膜癌临床实践指南(第1版)》解读[J].中国实用妇科与产科杂志,2019,35(5):536-546.

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王晓妮,王茜,田小娟,索玉平.卵巢癌的治疗现状及进展[J].肿瘤药学,2020,10(03):264-268+286.

基金:国家自然科学基金项目(61775128)