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阿托品对不明原因反复胚胎种植失败患者妊娠结局的影响

2024-11-14 79 上传者：管理员

摘要：目的探讨不明原因反复胚胎种植失败(URIF)患者再次行冻融胚胎移植(F-ET)日肌内注射硫酸阿托品注射液(ASI)对妊娠结局的影响。方法选择2021年1月—2022年10月于潍坊医学院附属医院再次行冻融胚胎移植的不明原因反复胚胎种植失败患者作为研究对象，其中移植日肌内注射硫酸阿托品注射液为研究组，同期移植日未行阿托品注射的URIF患者作为对照组，比较两组的临床妊娠率、胚胎着床率、早期流产率、异位妊娠率。结果共入组165个周期，其中研究组84个周期，对照组81个周期，移植胚胎均为优质胚胎及囊胚(排除解冻后胚胎退化及质量差的病例)。研究组患者有1例肌肉注射阿托品后2 h出现排尿困难，给予导尿治疗，后恢复正常，无其他严重不良反应。对两组患者的基本情况进行比较，包括年龄、不孕年限、体质指数(BMI)、既往移植周期数及平均移植胚胎个数，两组之间差异均无统计学意义(P>0.05)。研究组共84个周期胚胎移植，37个周期获得临床妊娠，临床妊娠率为44.05%,其中有2例患者分别于移植39 d、移植48 d发生胚胎停育，早期流产率为5.4%,无异位妊娠发生；对照组共81个周期胚胎移植，22个周期获得临床妊娠，临床妊娠率为27.16%,其中1例患者于移植37 d发生胚胎停育，早期流产率为4.55%,1例患者于移植27 d因左侧输卵管间质部妊娠行腹腔镜手术治疗，异位妊娠率为4.55%。研究组临床妊娠率及胚胎着床率均高于对照组(44.05%vs. 27.16%, 36.44%vs.21.62%),差异有统计学意义(P<0.05);研究组早期流产率略高于对照组(5.40%vs.4.55%),差异无统计学意义(P>0.05)。结论对拟再次冻融胚胎移植的不明原因反复胚胎种植失败患者，移植日肌内注射阿托品注射液可以提高临床妊娠率及着床率，改善妊娠结局。

关键词：
RIF
不明原因反复胚胎种植失败
冻融胚胎移植
子宫内膜容受性
硫酸阿托品注射液
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目前辅助生殖技术虽然解决了大部分不孕不育患者的生育难题，但是有少部分人多次移植高质量胚胎仍不能获得临床妊娠，临床上称之为反复胚胎种植失败(Recurrent Implantation Failure, RIF),这给患者带来极大困扰，给医务人员带来极大挑战，是辅助生殖领域研究热点和难点。RIF的诊断标准迄今尚无定论，目前国内大多采用2018年《胚胎植入前遗传学诊断/筛查技术专家共识》中的诊断标准[1]。影响胚胎种植的主要因素是子宫内膜容受性和胚胎质量[2],近年来国内外学者采用多种方法排查子宫内膜容受性的影响因素，如宫腔镜检查、子宫内膜活检术等，但是仍有少部分RIF患者经过一系列筛查后仍无法确定胚胎种植失败的具体原因，这些患者被诊断为不明原因反复胚胎种植失败(Unexplained Recurrent Implantation Failure, URIF)[3]。胚胎着床要经过定位、黏附和侵入这一过程，任何一个环节出现问题均会导致着床失败。研究发现，胚胎移植入宫腔后大约30%的患者会出现子宫收缩活动增加，而收缩活动增强则会影响胚胎定位和黏附环节，最终导致胚胎着床失败[4-5]。阿托品是抗胆碱类药，为M胆碱受体阻滞药，临床上常用来解除内脏平滑肌痉挛，其价格低廉且对配子及胎儿无不良影响[6]。本研究对拟再次行冻融胚胎移植(Frozen-thawed Embryo Transfer, F-ET)的不明原因反复胚胎种植失败的患者，移植日给予硫酸阿托品注射液(Atropine Sulphate Injection, ASI)肌内注射，旨在减少平滑肌蠕动，降低子宫收缩频率，观察其对不明原因反复胚胎种植失败患者妊娠结局的影响。

1、资料与方法

1.1 资料来源

选择2021年1月—2022年10月期间在潍坊医学院附属医院生殖医学中心行人工周期(激素替代周期)冻融胚胎移植的不明原因反复胚胎种植失败患者作为研究对象，纳入标准为：年龄<40岁，既往移植≥3次失败史，拟移植胚胎均为优质胚胎Ⅰ级和Ⅱ级胚胎或3BC或3CB以上囊胚(Gardner分级法)。排除标准：①子宫畸形； ②宫腔粘连、子宫内膜息肉、宫腔积液、黏膜下子宫肌瘤、子宫内膜炎； ③双方染色体异常； ④子宫腺肌病、盆腔宫内膜异位症；⑤严重的内分泌异常；⑥输卵管积水、卵巢肿瘤、卵巢囊肿；⑦免疫风湿疾病；⑧对阿托品过敏及禁忌证者。所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 分组

按随机数字表法将纳入研究的不明原因反复胚胎种植失败患者分为研究组(移植日肌内注射硫酸阿托品注射液)和对照组(移植日不注射硫酸阿托品注射液)。

1.2.2 内膜准备

纳入对象均采用激素替代周期(人工周期)准备内膜，从月经来潮第3天起口服补佳乐(广州拜耳医药，规格1 mg/片)4 mg/d, 服药7 d后来门诊行阴道超声检查，记录子宫内膜厚度，同时给予肠溶阿司匹林(济南永宁制药股份有限公司，规格25 mg/片)75 mg/d、醋酸泼尼松片(辰欣药业股份有限公司，规格5 mg/片)2.5 mg/d作为常规辅助用药，若内膜厚度≤7 mm则增加补佳乐用量至6 mg/d。服药至少至月经13 d、月经干净至少8 d, 且子宫内膜厚度≥8 mm, 形态为A型或者B型，给予雪诺酮(MERCK SER ONO LIMITED,规格90 mg/支)90 mg/d阴道给药+地屈孕酮(Abbott Healthcare Products B.V.,规格10 mg/片)20 mg/d口服给药或者黄体酮软胶囊(法国法杏大药厂，规格200 mg/粒)400 mg/d阴道给药+地屈孕酮20 mg/d口服给药转化子宫内膜，3 d后行D3胚胎移植，5 d后行囊胚移植。

1.2.3 硫酸阿托品注射液应用

研究组于移植日肌内注射硫酸阿托品注射液(安徽长江药业有限公司，规格1 mg/支)0.5 mg(0.5 ml),观察患者用药后反应，并做好记录。对照组移植日不进行阿托品注射，其余治疗同对照组。

1.2.4 黄体支持与随访

胚胎移植后常规黄体支持，移植后14 d查血β-人绒毛膜促性腺激素(β-HCG),阳性者于移植后30 d B超观察到孕囊或胎心搏动诊断为临床妊娠，随访至胚胎移植后70 d。

1.3 统计学分析

采用SPSS23软件包对数据行统计分析，计量资料以

表示，用t检验进行组间比较；计数资料以[例(%)]表示，采用χ2检验进行组间比较。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 两组患者的一般资料比较

本研究共入组165个周期，其中研究组84个周期，对照组81个周期，移植胚胎均为优质胚胎及囊胚(排除解冻后胚胎退化及质量差的病例)。研究组患者有1例肌肉注射阿托品后2 h出现排尿困难，给予导尿治疗，后恢复正常，无其他严重不良反应。对两组患者的基本情况进行比较，包括年龄、不孕年限、体质指数(BMI)、既往移植周期数及平均移植胚胎个数，两组之间差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1两组患者基本情况比较

2.2 两组患者的妊娠结局比较

研究组共84个周期胚胎移植，37个周期获得临床妊娠，临床妊娠率为44.05%,其中有2例患者分别于移植39 d、移植48 d发生胚胎停育，早期流产率为5.4%,无异位妊娠发生；对照组共81个周期胚胎移植，22个周期获得临床妊娠，临床妊娠率为27.16%,其中1例患者于移植37 d发生胚胎停育，早期流产率为4.55%,1例患者于移植27 d因左侧输卵管间质部妊娠行腹腔镜手术治疗，异位妊娠率为4.55%。见表2。

表2两组患者妊娠结局比较

研究组临床妊娠率及胚胎着床率均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05);研究组早期流产率略高于对照组，差异无统计学意义(P>0.05)。

3、讨论

胚胎种植的确切机制十分复杂，从基因到细胞水平涉及多个基因、生物分子、细胞成分及细胞因子，受各种信号传导通路的调控。胚胎种植的影响因素较多，有胚胎因素( 如非整倍体、胚胎质量欠佳)、母体因素(子宫腔异常、严重内分泌紊乱、感染因素、精神心理因素)、免疫因素(免疫风湿疾病、抗磷脂综合征) 等。目前，国内外专家学者认为胚胎质量和子宫内膜容受性是影响胚胎着床的主要因素[7],而对于反复胚胎种植失败患者，历经多次高质量胚胎移植仍然不能妊娠，考虑子宫内膜容受性下降可能是其主要原因。

影响子宫内膜容受性的因素一方面包括子宫腔结构异常，如黏膜下子宫肌瘤、完全性/不完全性子宫中隔、子宫内膜息肉/子宫内膜息肉样增生等，这些问题可以在胚胎移植前通过宫腔镜检查发现并可通过手术进行处理；另一方面还有子宫内膜功能性异常，包括内膜厚度异常和内膜下血流异常，如薄型子宫内膜、子宫内膜下血流低灌注等，国内外研究[8]发现胚胎移植前行子宫内膜轻微搔刮、口服肠溶阿司匹林、西地那非阴道给药等可以促进内膜生长。另外，宫腔灌注生长激素、富血小板血浆(platelet-rich plasma, PRP)、人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin ,HCG)、外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cells, PBMs)等除了改善局部血流，促进内膜增长外，亦可能改善宫腔内膜局部免疫状态，促进胚胎着床，但上述方法均处于摸索阶段，效果不一。

良好的子宫内膜容受性除了需要子宫内膜厚度适宜、子宫内膜血流灌注充盈之外，还需要相对静止的子宫收缩。许彬等[5]研究发现，异常的子宫内膜蠕动波会导致子宫内膜容受性下降，子宫内膜蠕动波是指在月经周期中，随着卵巢分泌的激素变化，子宫内膜下肌层收缩引起子宫内膜发生的类似于肠道蠕动的周期性波形运动，它与精子运输、经血排出、胚胎植入及维持妊娠有关。Nakashima等[9]研究发现，在月经期子宫全肌层强力收缩，促使月经排出；在排卵期，雌激素水平到高峰，宫颈至宫底收缩波亦达到峰值，宫角几乎不发出的收缩波，这一变化有利于精子运输；而在排卵后收缩波频率下降，大约排卵后8～9 d子宫收缩接近静止，有利于胚胎定位、黏附和植入。由此可见，子宫内膜蠕动波在生殖功能调节和胚胎着床中发挥着重要的作用[10]。Pierzynski等[11]将RIF患者与正常生育期女性超声检查结果进行对比发现，RIF患者子宫内膜蠕动频率明显增加，多种内膜运动相互融合反而不利于胚胎着床，亦有可能导致异位妊娠率增加。子宫内膜蠕动波受交感/副交感神经、体内雌孕激素水平波动等调节，反复胚胎种植失败患者因多次胚胎移植失败，精神心理压力大，情绪紧张，交感/副交感神经紊乱，这些均可能导致子宫收缩活动增加，子宫内膜蠕动波增强，不利于胚胎着床。在辅助生殖助孕过程中多个环节可能会引起子宫收缩活动增强，比如超促排卵过程中异常升高的雌二醇水平会导致缩宫素受体表达增强；胚胎移植手术操作时，尤其是部分患者子宫曲度过大需要使用宫颈钳钳夹宫颈、移植管接触子宫壁或置于子宫内时间过长等均会导致子宫收缩过频[12]。Zhu等[13]研究发现，胚胎移植前子宫内膜蠕动波频率与临床妊娠结局显著相关，行胚胎移植后获得临床妊娠的患者子宫内膜蠕动波的频率显著低于未妊娠组。国内外研究发现添加孕酮、使用宫缩抑制剂、解痉剂、前列腺素合成酶抑制剂等可能有助于抑制子宫收缩，减少子宫内膜蠕动波[14-17],但是对胚胎移植患者，尤其是对反复胚胎种植失败患者的有效性、用药剂量、注射方式及用药时间上尚无统一结论，且部分药物价格昂贵，一定程度上增加了患者经济负担。

2008年Nakai等[18]提出抗胆碱能药物能显著降低散发的子宫蠕动波、抑制子宫肌层收缩，自此抗胆碱能药物开始被应用于辅助生殖领域，并进行相关研究。Zargar等[19]研究发现，在鲜胚移植前接受丁溴东莨菪碱25 mg处理的患者临床妊娠率显著高于未用药组，这表明抗胆碱能药物在改善胚胎移植的结局上有积极作用，但丁溴东莨菪碱用量较多，价格较高，国内尚无大样本研究。阿托品又称为混旋莨菪碱，是一种抗胆碱能药物，能抑制副交感神经兴奋、舒张平滑肌缓解痉挛。阿托品价格低廉，虽然可透过胎盘屏障，但对胎儿先天无明显影响，故不影响子代安全，临床上应用较为广泛。在妇产科领域，阿托品常用来预防和治疗人流综合征、协助消除产妇宫颈水肿和缓解宫颈痉挛[20-21]。本研究排除了染色体异常、宫腔内膜异常、子宫腺肌病、子宫内膜异位症、输卵管积水、严重内分泌异常及免疫风湿疾病等不利于胚胎着床的因素，选择既往移植≥3次的URIF患者作为研究对象，研究组与对照组患者年龄、不孕年限、BMI、移植周期数、移植胚胎数差异均无统计学意义(P>0.05)。两组患者所移植的胚胎均为优质胚胎，囊胚占比均衡(研究组囊胚移植占42.37%,对照组囊胚移植占43.24%),结果显示F-ET日肌内注射硫酸阿托品注射液患者的临床妊娠率及胚胎着床率显著高于对照组(临床妊娠率44.05%vs. 27.16%;胚胎着床率36.44%vs. 21.62%),差异有统计学意义(P<0.05)。本研究认为一方面可能与阿托品抑制副交感神经作用，减轻肠道和膀胱平滑肌痉挛，进而减少肠道及膀胱对子宫的刺激，减少散发的子宫肌层收缩和子宫蠕动有关；另一方面阿托品能减轻胚胎移植过程中宫颈对移植操作产生的机械刺激的反应性，缓解宫颈痉挛，进而减少子宫收缩，有利于胚胎着床。两组早期流产率差异无统计学意义(P>0.05),但因样本量偏少，妊娠患者相对较少，两组患者中共3例发生早期流产，仅对照组中有1例异位妊娠，故随访统计早期流产率和异位妊娠率不能客观说明临床问题，后续将继续扩大样本量增加评价指标。

综上所述，阿托品注射液作为一种价格低廉、对子代安全的抗胆碱药物，在一定程度上能抑制子宫收缩和宫颈痉挛，对于不明原因的RIF患者再次移植时可以尝试肌内注射阿托品，以降低子宫收缩频率，减少子宫内膜蠕动波，有利于胚胎着床，改善临床妊娠结局。整个过程简单易行，但是用药后要注意观察患者反应，其确切疗效以及在正常胚胎移植的人群中的有效性尚需多中心更大样本量进行研究证实。

参考文献:

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文章来源:任文超,任春娥,丁成成,等.阿托品对不明原因反复胚胎种植失败患者妊娠结局的影响[J].中国妇幼保健,2024,39(22):4464-4467.