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雌激素剂量对宫腔粘连分离术后子宫内膜上皮化内膜腺管密度影响

2024-11-11 49 上传者：管理员

摘要：目的：探究雌激素剂量对宫腔镜宫腔粘连分离术(TCRA)后子宫内膜上皮化、内膜腺管密度的影响。方法：选取2022年1月—2023年6月本院收治的80例宫腔粘连(IUA)患者为研究对象，所有患者行TCRA并于术后给予常规治疗，并随机分为小剂量组和大剂量组，各40例，小剂量组采用口服雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片(1mg/10mg)治疗，大剂量组采用口服戊酸雌二醇片(3mg)+地屈孕酮片(10mg)治疗。比较治疗3个月经周期后两组患者的治疗效果和粘连复发情况，监测两组患者治疗前后的子宫内膜厚度、宫腔容积情况和以CD34标记的血管内皮生长因子(VEGF)、微血管密度(MVD)水平，记录治疗期间两组患者不良反应发生情况。结果：治疗3个月经周期后大剂量组的治疗总有效率明显高于小剂量组(P<0.05),两组粘连复发率对比无统计学差异(P>0.05);两组患者的子宫内膜厚度均较治疗前明显降低，内膜容积明显扩大(P<0.05),VEGF和MVD水平均较治疗前明显提高，且大剂量组内膜厚度的降低程度与内膜容积的扩大程度、VEGF和MVD水平提高幅度均较小剂量组更显著(P<0.05)。治疗期间两组患者发生的不良反应主要为乳房胀痛、头痛恶心及皮肤过敏，两组不良反应总发生率对比无统计学差异(P>0.05)。结论：大剂量雌激素应用于TCRA后较小剂量的效果更好，且安全性良好，有助于加快患者子宫内膜与宫腔容积恢复正常，有利于促进内膜上皮化及微血管形成。

关键词：
内膜腺管密度
子宫内膜上皮
子宫内膜损伤
宫腔镜宫腔粘连分离术
雌激素
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宫腔粘连(IUA)多因子宫内膜损伤所致，患者可伴有月经异常、周期性腹痛、生育困难等症状，严重影响女性身心健康，目前我国IUA的发病率仍较高，其逐年增长的趋势与宫腔手术的增加呈正相关[1]。宫腔粘连分离手术(TCRA)的目的是通过宫腔镜针对性分离或切除粘连部分使宫腔恢复正常形态，但术后再粘连情况频发也常导致治疗失败，有研究[2]发现，行TCRA后给予综合性措施与雌激素联合治疗可有效改善宫腔形态与月经情况，改善效果也与雌激素剂量有关。本研究也旨在探究雌激素剂量对TCRA后患者子宫内膜上皮化、内膜腺管密度的影响，报道如下。

1、资料与方法

1.1一般资料

选取2022年1月—2023年6月本院收治的需行TCRA的IUA患者80例为研究对象，采用随机奇偶数法随机分为小剂量组和大剂量组，每组40例。纳入标准：(1)所有患者均存在不孕症并伴有周期性腹痛、月经过少或闭经等症状，确诊为IUA且相关检查符合2017年AAGL/ESGE实践指南标准[3];(2)患者有生育要求，了解并同意参与本研究，签署相关知情同意书。排除标准：(1)合并腺肌瘤、子宫肌瘤、子宫畸形或其他导致阴道异常出血的疾病；(2)合并心、肝、肾功能障碍或凝血功能障碍；(3)术前3个月存在雌激素药物治疗，或对本研究所用药物存在过敏史。比较两组一般资料，差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

1.2方法

1.2.1 TCRA方法。

以常规检查手段在术前排除所有IUA患者的手术禁忌，对闭经患者随时可以进行手术，其他患者需在月经干净3～7d内进行。手术均由同一术者团队严格按照TCRA标准操作要求[4]完成，并根据不同患者的宫腔深度选取适宜型号的宫内节育器于粘连分离完成后放置。

表1两组患者一般资料比较

1.2.2 TCRA后用药。

两组患者术后均给予常规抗生素治疗。小剂量组采用雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装[荷兰雅培制药有限公司，注册证号H20150346,规格：雌二醇片(雌二醇1mg)、雌二醇地屈孕酮片(雌二醇1mg+地屈孕酮10mg)]治疗，术后当日口服白色雌二醇片，1片/d,服用14d,之后服用灰色雌二醇地屈孕酮片，1片/d,服用14d,完成1个疗程(28d)后停药，至月经来潮后继续开始下一个疗程。大剂量组采用戊酸雌二醇片(规格：1mg×21片/盒，国药准字J20171038,生产厂商：DELPHARM Lille S.A.S.)术后口服治疗，根据月经周期以1mg/次，3次/d的剂量口服至月经第26天，该药物服用7d后加用地屈孕酮片(规格：10mg×20片/盒，国药准字：HJ20170221,生产厂商Abbott Biologicals B.V.)1片/次，2次/d,停药至月经来潮，在月经来潮第5天按相同剂量继续口服戊酸雌二醇片21d,并于服药后7d加用地屈孕酮片。

1.2.3复查。

对治疗3个月经周期后的患者通过宫腔镜检查操作观察粘连复发情况和宫腔形态，并将宫内节育器取出。如患者宫腔再粘连则需再次行TCRA治疗。

1.3观察指标

(1)治疗效果及粘连复发情况：在治疗3个月经周期后于月经干净后第3天评定两组患者的治疗效果。治愈：患者无周期性腹痛，月经恢复正常；有效：患者偶尔出现腹部胀痛，月经量与月经周期较术前有所改善；无效：症状无任何改善或病情加重。总有效率=(治愈+有效)例数/总例数×100%。(2)子宫内膜厚度与宫腔容积：在治疗前及治疗3个月经周期后，均于月经干净后第3天采用超声诊断仪将消毒后的频率为5MHz的探头置于患者阴道中，测量子宫内膜厚度和宫腔容积。(3)血管内皮生长因子(VEGF)和微血管密度(MVD)水平：在治疗前及治疗3个月经周期后，于月经干净后第3天在宫腔镜检查下取两组患者1～1.5cm2子宫内膜组织制成石蜡标本，经切片染色观察后通过蛋白酶联结法(SP)对VEGF和MVD进行染色定位；CD34以血管内皮细胞胞膜和胞浆中出现棕黄色颗粒为阳性，取6个微血管数量密集、细胞染色清晰的切片在高倍镜(×400)下定位计数，并计算平均值为MVD计数；VEGF以阳性细胞占比及染色强度评定并采用免疫组化半定量法评分[5]。(4)记录两组患者用药期间不良反应的发生情况。

1.4统计学方法

所得数据采用SPSS22.0软件进行统计处理，计数资料用n(%)表示，行χ2检验；计量资料符合正态分布的用表示，行t检验。P<0.05时差异有统计学意义。

2、结果

2.1两组治疗效果及粘连复发情况比较

在治疗3个月经周期后，大剂量组的治疗总有效率为95.0%,明显高于小剂量组的80.0%(P<0.05);两组的粘连复发率比较差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

表2两组治疗效果与粘连复发情况比较[n(%)]

2.2两组子宫内膜厚度与宫腔容积比较

治疗前两组患者的子宫内膜厚度与宫腔容积比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗3个月经周期后，两组子宫内膜厚度均较治疗前明显降低，宫腔容积均较治疗前明显扩大，且大剂量组内膜厚度的降低程度与宫腔容积的扩大程度较小剂量组更显著，差异均有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3两组子宫内膜厚度与宫腔容积比较

2.3两组VEGF和MVD水平比较

治疗前两组患者VEGF和MVD水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗3个月经周期后，两组VEGF和MVD水平均较治疗前明显升高，且大剂量组升高幅度较小剂量组均更显著(P<0.05),见表4。

表4两组VEGF和MVD水平比较

2.4两组不良反应发生情况比较

两组患者治疗期间发生的不良反应主要为乳房胀痛、头痛恶心及皮肤过敏，未出现严重不良反应影响研究进程。两组不良反应总发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.139,P=0.709),见表5。

表5两组不良反应发生情况比较[n(%)]

3、讨论

IUA属于临床常见妇科疾病，是导致不孕症与复发性流产的重要因素，TCRA能在切除粘连部分的同时尽量保留正常子宫内膜、降低相关损伤，已成为临床恢复宫腔形态的标准术式，但行TCRA后出现的高粘连复发率也是临床上亟待解决的难题之一[6]。

雌激素是临床上用于TCRA后预防再粘连的重要手段之一，但关于雌激素的治疗剂量和药物选择目前尚无确定的结论。本研究中，治疗3个月经周期的后大剂量组的治疗总有效率较小剂量组明显更高；大剂量组粘连复发率较小剂量组更低，但组间比较差异无统计学意义；治疗3个月经周期后两组患者的子宫内膜厚度较治疗前均显著降低，宫腔容积较治疗前均显著扩大，大剂量组内膜厚度较小剂量组明显更低，内膜容积较小剂量组明显更大。说明通过雌激素人工周期治疗能有效改善IUA患者的临床症状和月经情况，减少粘连复发，促使子宫内膜厚度与宫腔容积恢复正常水平，且大剂量雌激素的治疗效果更佳。卵巢分泌的激素会影响子宫内膜使其出现周期性改变，根据卵泡和黄体成熟与退化可将月经周期分为增生期、分泌期、月经期三个阶段，当子宫内膜基底层受损时，IUA患者的激素分泌出现紊乱、内膜重新生成的能力相应减弱，并且自行修复困难导致宫腔出现粘连，而宫腔节育器能对TCRA后IUA患者的子宫各侧壁进行有效分离，在3个月经周期后及时取出，也并不会与宫腔粘连导致不良影响[7]。同时给予与人体内源性雌二醇具有相同化学和生物特性的雌二醇及口服孕激素地屈孕酮进行人工周期治疗，雌二醇一方面能补充IUA患者因损伤引起的体内雌激素含量下降；另一方面能引起宫颈和阴道的发生周期性变化；而孕激素可预防由雌激素过量引起的癌变风险，同时雌、孕激素可与相关受体结合促进子宫内膜腺体增生与发育，从而修复宫腔创面，提升子宫内膜容受性；此外，重度IUA患者因子宫内膜基底层严重损伤导致对雌激素应答不足，当给予大剂量雌激素治疗时，能通过适宜的激素浓度提高药物穿透性，从而刺激子宫内膜血管修复与内膜再生，达到的治疗效果较小剂量雌激素更佳[8-9]。

MVD是反映毛细血管生成的重要参数指标，可以衡量微血管的形成能力；在现阶段已知促进血管生成的因子中，VEGF效果最强，通过诱导血管内皮细胞增殖分裂和增加血管通透性发挥作用[10]。本文结果显示，治疗3个月经周期后，两组患者的VEGF和MVD水平均较治疗前显著提高，且大剂量组较小剂量组明显更高。雌激素治疗IUA能有效调节患者的VEGF和MVD水平，且大剂量雌激素的调节能力更突出。子宫内膜血管在增殖期发育并增厚血管壁，在分泌期成熟并改变血管阻力，方便胚胎着床。在内膜受损后的修复重建中给予雌、孕激素治疗，可使子宫内膜进入完全分泌相，促使子宫内膜中新生毛细血管生长、内皮细胞增殖，MVD水平相应上调。有研究发现，在机体子宫内膜中，雌、孕激素可以调节VEGF及其受体进行周期性表达，当给予相关激素明显刺激时可促进子宫内膜修复使VEGF表达上调[11-12]。尽管如此，人体的雌激素剂量过高与过低都会引发相关的病症，在给予雌激素药物人工周期治疗的同时应关注可能发生的不良反应情况。两组患者治疗期间发生的不良反应主要为乳房胀痛、头痛恶心及皮肤过敏，未出现严重不良反应，两组不良反应总发生率比较无明显差异。说明采用的大剂量雌激素治疗TCRA后的IUA患者未提高不良反应发生率，该剂量安全性可靠。

综上所述，大剂量雌激素对TCRA后IUA患者的治疗效果更好，安全性得到保障，有助于子宫内膜与宫腔容积的恢复，并能改善内膜上皮化、内膜腺管密度。

参考文献:

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