风湿免疫性疾病（rheumatic autoimmune diseases,RADs）是一类由于免疫系统错误攻击自身组织和器官引发炎症和组织损伤的疾病，主要包括类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis,RA）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）、干燥综合征（sjogren's syndrome,SS）、未分化结缔组织病（undifferentiated connective tissue disease,UCTD）等。这类疾病受激素、遗传和环境等多重因素诱发，主要影响育龄期女性[1]。妊娠期的生理变化和疾病本身可能增加先兆子痫、宫内生长受限、早产和死胎等不良妊娠结局的风险，危及母婴健康[2]。因此，需增强妊娠和疾病关系的认识，通过合理治疗控制疾病，降低母婴风险。

药物治疗是RADs最常见的治疗方式，但妊娠期用药需兼顾母体和胎儿健康，因此药物的选择受限。目前常用的基础治疗药物包括糖皮质激素（如泼尼松）、抗疟药（如羟氯喹）和免疫抑制剂（如他克莫司、硫唑嘌呤）。近年来，随着免疫学研究的深入，生物靶向制剂在妊娠人群中的应用受到关注。生物制剂通过特异性靶向抑制炎症介质，在有效控制疾病的同时减少并发症发生率，对改善妊娠合并RADs的不良妊娠结局具有巨大潜力[3]。然而，由于伦理考量，孕妇通常不作为临床试验对象，因此生物制剂在妊娠期的安全性数据极为有限，临床实践中医生对该类药物的使用也较为谨慎。基于以上，本文就当前国内外用于妊娠合并RADs的生物制剂药代动力学特点及其应用现状进行综述。

1、生物制剂概述

1.1作用机制与一般结构

生物制剂，即生物制剂类改善病情抗风湿药（biological disease-modifying antirheumatic drugs,b DMARDs），是一类由生物体制成或含有生物成分的药物，用于控制RADs活动[4]。目前，临床上该类生物制剂大多为免疫球蛋白G(immunoglobulin G,Ig G）的单克隆抗体，由抗原结合片段（Fab）和可结晶片段（Fc）构成。Fab段包含互补决定区，对靶抗原具有高度特异性，主要与靶点结合；Fc段则与多种细胞表面Fcγ受体结合，进行信号传导[5]。生物制剂通过靶向细胞炎性因子如肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor α,TNF-α）、白细胞介素（interleukin,IL）等，以及淋巴细胞如B细胞、T细胞的表面受体，调节炎症反应，从而发挥抗炎、抗风湿和缓解疾病的作用[6]。生物制剂治疗RADs的具体作用机制见图1所示。

图1 生物制剂治疗RADs的作用机制图

1.2在妊娠期的药代动力学特点

生物制剂具有独特的药代动力学特征，其分布过程主要包括从血浆向组织间液的被动扩散、对流转运和新生儿Fc受体（neonatal Fc receptor,Fc Rn）介导的转胞吞作用[5]。大多数生物制剂通过细胞摄取后的分解代谢途径实现消除[7]，而与Fc Rn结合形成复合物可避免其在溶酶体中的降解，因此生物制剂通常具有较长的半衰期[6]。妊娠期的解剖学和生理学变化可能影响生物制剂的药代动力学特征和药物需求量[7-8]。生物制剂的母胎转运主要发生在妊娠中后期。这是由于妊娠早期胎盘中Fc Rn的表达程度低，仅有微量通过被动扩散缓慢转运[9]，而随着孕周增加，17～20周时，药物便通过与合体滋养层结合内吞并释放到胎儿循环中，从而实现转运[10]。此外，研究发现生物制剂与Fc Rn结合的部位主要在Fc段，因此仅具有Fab段结构的单抗发生母胎转运显著低于其他生物制剂[11]。

1.3妊娠期生物制剂用药管理

对于妊娠合并RADs患者，多学科孕前咨询、早期风险分层管理和个体化药物治疗方案制定是预防不良妊娠结局和促进新生儿健康的关键。使用安全有效的药物缓解病情和预防复发是保障母婴健康的基础。规范使用生物制剂能够在妊娠期间有效控制疾病，减少疾病活动和并发症发生风险，如妊娠期糖尿病、妊娠期高血压和胎膜早破等[12]。目前，部分生物制剂的妊娠期用药安全性已纳入指南意见，但证据尚有限[12-14]。随着新型生物制剂不断引入临床实践，结合人群和疾病的特殊性，妊娠期疾病管理应综合考虑：（1）药物妊娠期用药安全性文献；（2）药物的药代动力学特征；（3）停药后疾病活动的风险；（4）是否存在更安全的替代疗法；（5）患者个人意愿[15]。

2、靶向TNF-α的生物制剂

2.1作用机制与适应证

TNF-α是调节炎症反应的关键细胞因子，能够激活树突细胞和巨噬细胞等免疫细胞，并参与多种RADs的发病机制。TNF-α抑制剂（tumor necrosis factor α inhibitor,TNFi）具有高于内源可溶性受体的亲和力，通过结合TNF-α，阻止其与可溶性和跨膜受体的结合，进而阻断TNF-α介导的细胞炎症反应，发挥抗炎作用[16]。目前，已上市的TNFi包括阿达木单抗（Adalimumab）、依那西普（Etanercept）、英夫利昔单抗（Infliximab）、培塞利珠单抗（Certolizumab Pegol）和戈里木单抗（Golimumab），这些药物已获批用于治疗RA、幼年特发性关节炎（juvenile idiopathic arthritis,JIA）、脊柱关节炎（spondyloarthritis,Sp A）等疾病[14]。

2.2 TNF-α抑制剂在妊娠和哺乳期的应用及安全性

妊娠合并RADs患者在妊娠早期使用TNFi可显著改善疾病活动，有效控制疾病发生和发展，还可能降低早产风险[17-18]。妊娠期为控制疾病活动通常需增加泼尼松用量，也因此增加了感染风险[19]。相比之下，TNFi不仅能有效控制疾病，还能减少泼尼松的使用频率或剂量，故在妊娠期控制疾病发作和减少不良妊娠结局中具有明显优势[20]。大量研究证实，TNFi在妊娠早期的使用对母婴安全性较高[21]。与其他药物相比，TNFi不显著增加新生儿出生缺陷风险，并可能有助于提高新生儿体质量[22-23]。根据现有证据，欧洲指南推荐Adalimumab和Infliximab可用至20周，Etanercept可用至30～32周，而Certolizumab Pegol在整个妊娠期可有条件使用[24]。英国指南认为，对于在推荐停药时机未达到疾病控制的患者，可继续使用TNFi至分娩[13]。美国指南也推荐有条件使用TNFi，尤其是Certolizumab Pegol[12]。

停药时机的选择往往需结合临床实际，不仅要考虑对胎儿的影响，还需评估患者的疾病控制情况。对于妊娠早期疾病控制良好的患者，若20周前停用TNFi，通常不会增加疾病活动风险[25]。然而，现实中部分患者的疾病活动可能无法得到理想控制，在停药后可能出现复发，因此需进一步明确疾病控制标准，以确定TNFi的最佳停药时间[26]。此外，停药时机还与TNFi种类有关，不同TNFi因药代动力学特征差异表现出不同的转运程度。例如，Infliximab的胎盘转运显著高于其他TNFi[27];Certolizumab Pegol由于缺乏Fc段，其胎盘转运极少，因此推荐用于整个妊娠期且作为控制疾病活动的可靠选择[28]。目前也尚未观察到Certolizumab Pegol暴露的患者发生严重不良妊娠结局或胎儿出生缺陷事件[29-30]。

最后，由于Fc Rn的存在，哺乳期使用TNFi的患者母乳中可能含有低水平药物。但大部分TN-Fi在乳汁中的浓度极低，几乎不会影响婴儿健康，且未发现婴儿感染风险显著增加[31]。因此，各指南推荐TNFi在哺乳期可安全使用[12-14]。

2.3 TNF-α抑制剂暴露对后代健康的影响

TNFi在婴儿体内蓄积可能增加感染风险，通常建议妊娠晚期停用。而父亲在受孕前后暴露于TNFi与婴儿先天畸形和感染风险增加没有显著关联。因此，在评估新生儿健康风险时，常以母亲妊娠期停药时间为参考，估算新生儿药物暴露量以评估潜在风险[32]。

TNFi，尤其Infliximab，在婴儿体内的清除时间最长可达一年[33]。疫苗接种作为婴儿预防传染病的重要环节，对于确保新生儿健康有着重要意义。然而，有研究指出TNFi暴露的婴儿在药物完全清除前接种疫苗，可能增加感染或严重不良反应的风险[34]。因此，通常建议在6月龄内避免接种疫苗。不同TNFi的药代动力学过程存在显著差异，为个体化评估婴儿疫苗接种时机，多项研究通过药代动力学模型模拟了TNFi在婴儿体内的清除过程，并根据药物种类预测了血药浓度[35-36]。可见，通过药代动力学模型和脐带血中药物浓度推测药物完全清除时间，是辅助确定婴儿疫苗接种安全时机的有效方法。此外，疫苗接种的安全性还可能与疫苗类型相关[37-38]。因此，建议在权衡预防传染病和感染风险后，谨慎评估TNFi暴露婴儿的疫苗接种可行性和安全性。

TNFi暴露对婴幼儿的远期健康影响较为有限。一项前瞻性研究对暴露与未暴露于TNFi的婴儿进行了一年随访，结果显示宫内TNFi暴露对儿童的感染并发症、过敏、生长或精神运动发育无显著负面影响，且接种疫苗后的血清学反应与普通儿童相似[39]。另一项为期3年的研究显示，接受TNFi治疗和非生物制剂治疗的儿童在前两年内感染风险较高，但这种风险不会持续存在[11]。

3、靶向IL的生物制剂

3.1 IL-1受体拮抗剂

3.1.1作用机制与适应证

IL-1是一种强效的促炎症介质，包含IL-1α和IL-1β两种细胞因子，通过1型IL-1受体传导信号，在免疫防御和免疫介导疾病中发挥关键作用。IL-1受体拮抗剂（IL-1 receptor antagonist,IL-1ra）通过与IL-1受体结合，阻断信号传导，从而减轻炎症反应、控制疾病发展，主要有阿那白滞素（Anakinra）和卡那单抗（Canakinumab）。

Anakinra是一种重组IL-1ra，除氨基末端外，其余部分与内源性IL-1ra相同，是一种纯受体拮抗剂。其用于RA、强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis,AS）的治疗，但对大多数RA患者的有效性明显弱于TNFi[40]。此外，还可用于治疗JIA、隐热蛋白相关周期综合征及痛风发作[41]。Canakinumab是一种抗IL-1β的Ig G1单抗，通过阻断IL-1β与受体的结合发挥作用，其半衰期长于前者。Canakinumab用于传统疗法禁忌证的急性痛风、隐热蛋白相关周期综合征以及成人期发作的Still病。

3.1.2 IL-1ra在妊娠期和哺乳期的应用及安全性

目前，IL-1ra在妊娠期和哺乳期的应用和安全性数据主要基于动物实验和临床观察，尚处于发展阶段。尽管Anakinra已广泛用于RA的治疗，并有多个使用案例，但因研究数据有限，其在妊娠和哺乳期的使用尚未完全获批。大鼠和兔模型中使用100倍人类剂量的Anakinra未发现幼崽损伤[42]。但人类研究证据不足，仅有少量病例报告和系统评价提到暴露于Anakinra的母亲成功分娩。此外，哺乳期使用该药的相关研究未发现感染或发育异常[43]。可能由于该药作为大分子蛋白质通过母乳进入婴儿体内的量极少[44]。

Canakinumab在妊娠期和哺乳期的使用数据相对较少。动物研究未显示该药引起母体毒性。人类研究中，仅有少量个案研究显示，使用该药成功妊娠的病例未发现羊水过少或肾功能异常，并且哺乳期使用也未发现严重感染和发育异常[45]。这些结果提示，IL-1ra可能不会显著增加出生缺陷、流产或其他不良妊娠结局的风险，但仍需大规模的前瞻性研究来验证其安全性，以平衡妊娠期用药的获益与风险。

3.1.3 IL-1ra暴露对后代健康的影响

关于IL-1ra对后代的影响，目前的研究主要集中在动物实验阶段。一项小鼠研究发现产前暴露于Anakinra导致新生儿死亡，而存活的幼崽中也出现了白细胞、血浆水平、肺、肠和脑等多处异常影响[46]。另一项报告显示，29例药物暴露病例中有1例新生儿出现异位神经垂体伴生长激素缺乏和左肾发育不全[44]。对于Canakinumab，目前尚无充分证据表明其对新生儿有害或对生殖能力产生不利影响。仅有研究提示，由于该药在妊娠晚期可能通过胎盘增加暴露，对新生儿免疫系统产生影响。

3.2 IL-6抑制剂

IL-6是一种同时具有促炎和抗炎作用的细胞因子，能够激活T细胞、B细胞、巨噬细胞和破骨细胞，与IL-1一样，在全身和局部炎症中发挥重要作用，因此也成为治疗RADs的靶点之一。目前的IL-6抑制剂包括托珠单抗（Tocilizumab）和沙立芦单抗（Sarilumab）。Tocilizumab是一种人源化Ig G1亚型抗体，通过与膜结合型和可溶型IL-6受体结合，抑制IL-6介导的炎症反应，适应症包括RA、JIA、淋巴结增生症和巨细胞动脉炎[47]。Sarilumab也是一种人源化Ig G1亚类单抗，通过结合IL-6受体发挥拮抗作用，主要用于治疗RA和难治性风湿性多肌痛，已在美国和欧盟上市。

关于Tocilizumab在妊娠期的应用，目前临床证据有限，仅有案例报告提供参考[48]。一项研究中，4例TNFi难治性RA患者在使用Tocilizumab后，3例成功分娩足月婴儿且未见明显先天性异常[49]。另一项全球安全数据库中288例患者妊娠结局的分析结果中，也未观察到该药增加致畸风险的证据，但介于数据有限尚不能完全证实其安全性[50]。总体而言，妊娠早期使用该药似乎不会增加致畸风险，但妊娠中晚期可能增加早产和低出生体质量的风险[51-52]。关于哺乳期使用Tocilizumab的安全性问题尚无充分证据，理论上由于其为大分子蛋白质，进入乳汁的药量有限，且在婴儿胃中可被破坏，因此对婴儿无显著不良影响，但仍需密切监测婴儿的健康状况。

Sarilumab在动物研究中未发现胚胎或胎儿毒性，但缺乏人体研究证据，安全性尚不明确。一项病例报道中，一位RA患者在妊娠期使用Sarilumab，最终顺利分娩健康女孩，新生儿在出生时和出生后6个月内未见异常[53]。关于哺乳期使用的安全性，目前证据不足。理论上，大分子物质在乳汁中的含量极低，婴儿体内吸收可能性也较小。尽管如此，仍需在权衡获益与风险大小后，谨慎考虑使用。

3.3 IL-17抑制剂

IL-17由Th17细胞产生，可促进多种细胞因子产生，并刺激角质形成细胞、滑膜细胞、巨噬细胞、成纤维细胞和中性粒细胞[54]。目前，以IL-17通路为靶点的抗体有司库奇尤单抗（Secukinumab）和依奇珠单抗（Ixekizumab）。Secukinumab是一种抗IL-17的全人源Ig G1κ抗体，在治疗中重度银屑病、银屑病关节炎（psoriatic arthritis,Ps A）和AS显示出良好疗效[55]。Ixekizumab是另一种抗IL-17的人源化抗体，获批用于银屑病和Ps A。

Secukinumab的安全性研究明显少于前述药物。现有病例系列研究和全球安全数据库的妊娠结果未发现自然流产或先天性畸形的风险信号[56-58]。但有研究建议在计划妊娠或确认妊娠时停止使用，并根据母婴的获益与风险，决定母乳喂养期间是否继续使用该药。关于Secukinumab暴露对新生儿免疫系统的影响尚无人类研究数据。

Ixekizumab的研究现状类似，少数研究报道了使用该药的患者顺利分娩，且未发现安全警示信号[59-61]。关于对生殖能力和后代的影响，仅有一项食蟹猴研究显示在生育能力、胚胎/胎儿发育或产后发育方面均未出现不良反应，幼崽的免疫系统发育和成熟也未受到影响[60]。这些结果尚无人类研究数据支持，其安全性仍需进一步探索。

3.4 IL-12/IL-23抑制剂

乌司奴单抗（Ustekinumab）是靶向IL-12和IL-23的人源Ig G1κ抗体，通过结合共有的p40亚基发挥抗炎作用，可用于治疗银屑病和Ps A[62]。此外，该药还获批用于治疗对传统疗法或TNFi不耐受、疗效不佳或耐药的中重度活动性克罗恩病。古塞奇尤单抗（Guselkumab）是靶向IL-23细胞因子p19亚基的人源化Ig G1抗体，对银屑病和Ps A有效。

现有数据显示，妊娠期暴露于Ustekinumab的女性未出现不良妊娠结局[63-65]。但也有研究建议，确认受孕后停用该药[66]。对于该药对后代的影响，目前未发现新生儿生长、精神运动发育异常或过敏感染等风险，但建议暴露于该药的新生儿避免接种活疫苗[65,67]。

关于Guselkumab的人类数据尚缺乏，妊娠期和哺乳期的安全性问题仍需进一步考察。仅一项猴实验显示，未在幼仔体内观察到不良发育影响，特别是免疫方面[67]。出于安全考虑，妊娠期建议避免使用该药，可选择其他替代药物如Adalimumab和Etanercept。

4、靶向B细胞及其表面抗原的生物制剂

4.1抗CD20单抗

CD20抗原在晚期前B细胞和成熟B细胞表达，参与B细胞免疫反应。利妥昔单抗（Rituximab）是一种靶向CD20抗原的嵌合抗体，通过补体介导的细胞毒性、抗体依赖的细胞介导的细胞毒性和诱导细胞凋亡等机制减少B细胞数量，用于治疗RADs[68]。目前，Rituximab在国外被批准用于治疗难治性RA、多发性硬化症和SLE，在我国仅获批用于中重度RA和其他非RADs。

Rituximab在妊娠期的安全性和有效性数据较少。研究发现，妊娠前使用该药，母体的药物水平可持续数周以维持疾病控制[52]。针对妊娠前暴露该药的多发性硬化症和RA患者的妊娠结局随访，未发现不良妊娠结局风险增加[69-70]。因此，认为在确诊妊娠前使用Rituximab安全性较好。对于妊娠期继续使用的患者，未发现不良妊娠结局风险的显著增加，可能与早期胎盘转运有限相关[52]。但由于证据有限，各指南建议，除非危及生命且无替代药物，否则不建议在妊娠期使用Rituximab[12-14]。

关于哺乳期的用药安全性，研究表明，接受Rituximab治疗的母乳中药物水平低，婴儿血清中未监测到药物[71-72]。因此，多数风湿病学会指南认为在哺乳期可安全使用，且在产后2周再进行母乳喂养可显著减少新生儿药物暴露[12-14]。目前尚无该药导致胎儿出生缺陷的报告[73-74]。仅有报道发现，婴儿出生后可能出现B细胞水平降低，建议出生后3～4个月内监测婴儿T、B细胞水平，以此调整疫苗接种计划。

4.2 Bly S抑制剂

B淋巴细胞刺激因子（B lymphocyte stimulator,Bly S）属于肿瘤坏死因子配体超家族，参与B细胞的分化和增殖，其高水平表达是SLE发病机制的重要环节。贝利尤单抗（Belimumab）是一种可溶性人源化单克隆抗体，可阻断Bly S与B细胞的结合，抑制B细胞的异常增殖和分化[75]。目前，被批准用于治疗活动性自身抗体阳性的SLE和狼疮性肾炎。

Belimumab在妊娠期的安全性尚不明确。近期，一项临床试验、妊娠登记处前瞻性、回顾性研究和上市后报告的总结显示，其出生缺陷发生率分别为5.6%、21.7%、0%和1.1%，流产率分别为31.8%、4.2%、50.0%和31.4%[76]。药物警戒数据库分析表明，该药导致新生儿感染的比率显著高于其他生物制剂，不建议妊娠期使用[51]。各国学会建议，妊娠期间谨慎使用该药，确认妊娠后应停药[12-14]。此外，药物说明书和哺乳数据库建议，母乳喂养期间应谨慎使用，尤其针对新生儿或早产儿，产后至少2周再进行哺乳可最大限度减少药物转移至婴儿。

泰它西普（Telitacicept）是一种新型重组融合蛋白，由Bly S受体TACI的细胞外BLy S/APRIL结合部分和人Ig G1的Fc段结合构建而成，可同时抑制BLy S和增殖诱导配体（A proliferation-inducing ligand,APRIL），从而抑制B细胞的增殖和分化[77]。Telitacicept于2020年4月和2021年3月分别获美国和中国批准用于活动性自身抗体阳性SLE成人患者[78]。目前，尚缺乏其妊娠期使用的安全性证据，不建议妊娠期使用。

5、靶向T细胞的生物制剂

CD28和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4）在T细胞的活化和功能中发挥着重要作用，其配体为CD80和CD86。CD80/CD86与CD28和CTLA-4的结合会对调节性T细胞（Treg）和效应T细胞的活性产生影响。因此，靶向这一通路可以作为治疗RADs的有效策略[79]。阿巴西普（Abatacept）是一种选择性T细胞共刺激调节剂，已被多个国家批准用于治疗RA、JIA和Ps A。其为CTLA-4和Ig G1的Fc段组成的可溶性融合蛋白，能与CD80/CD86高亲和力结合，抑制CD28与其配体结合，从而调节Treg细胞和效应T细胞的活性[79-80]。

关于Abatacept的用药安全性研究尚不足。动物实验显示该药能透过胎盘，但未发现致畸作用或胚胎毒性[81-82]。人类病例系列研究中，虽观察到使用该药的患者流产率增加且极少数新生儿有先天异常现象，但这些结果可能与合并使用其他高危药物（如甲氨蝶呤、麦考酚酯、来氟米特）有关[81,83]。因此，建议育龄女性在治疗期间和末次用药后至少10周采取有效避孕措施，并在整个妊娠期避免使用该药[84]。Abatacept作为大分子物质进入乳汁的量极少，且暂无母乳喂养期间使用Abatacept发生不良反应的报道[85]。但由于缺乏充分研究数据，仍不建议哺乳期使用[86]。

最后，对前文所述的当前国内外用于妊娠合并RADs的生物制剂应用现状进行归纳，具体见表1所示。

表1 生物制剂用于妊娠合并RADs的应用现状简表

RA：类风湿性关节炎；JIA：幼年特发性关节炎；SpA：脊柱关节炎；AS：强直性脊柱炎；SLE：系统性红斑狼疮；PsA：银屑病关节炎。

6、总结与展望

生物制剂为妊娠合并RADs患者提供了新的治疗选择，但其规范化使用仍面临诸多挑战。一方面，关于生物制剂在妊娠和哺乳期的安全性证据尚不充分，且妊娠合并RADs的用药种类和治疗方案复杂，需要深入研究以优化用药和停药策略。另一方面，生物制剂对新生儿的长期影响尚不明确，需更多研究来指导和辅助预防接种和监护计划的制定。随着新型生物制剂的推出，药代动力学和临床研究亟待更新其在妊娠和哺乳期的安全性数据。更重要的是，建立完备的综合管理模式，通过多学科协作对妊娠合并RADs患者和胎儿进行风险评估、个体化用药决策和监护，以保障母婴健康和生育安全。

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基金资助:四川省科技厅重点研发项目(2022YFS0059);中国高校产学研创新基金项目(2023HT070);

文章来源:周小诗,李诗然,曾思羽,等.生物制剂在妊娠合并风湿免疫性疾病中的应用进展[J].中国临床药理学与治疗学,2024,29(12):1389-1400.