首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 外科论文 > 骨科论文 > 脂肪酸代谢在骨重塑和骨质疏松症中的作用研究进展

脂肪酸代谢在骨重塑和骨质疏松症中的作用研究进展

2024-06-19 156 上传者：管理员

摘要：脂肪酸在生物体中广泛存在，是生物体内重要的营养成分和代谢产物，也是机体主要能量来源之一。脂肪酸代谢与骨重塑和骨质疏松症的发生密切相关，其代谢紊乱可能是骨质疏松症的发病机制之一。本文就脂肪酸代谢在骨重塑和骨质疏松症中的作用研究进展作一综述。

关键词：
成骨细胞
破骨细胞
能量代谢
脂肪酸代谢
骨细胞
骨质疏松症
骨重塑
加入收藏

骨是一种代谢活跃的钙化组织，在整个生命过程经历持续的骨重塑来维持骨稳态。骨重塑是一个动态平衡的过程，涉及破骨细胞性骨吸收和成骨细胞性骨形成，同时又受到骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells, BMSCs)和骨细胞的严密调控[1]。虽然骨骼是人体较为坚硬的组织，但仍易受到各种危险因素的影响而引发各种骨骼疾病，其中骨质疏松症最为常见，骨质疏松的发病率正逐年上升[2,3]。研究表明，脂肪酸代谢紊乱影响骨重塑，异常的脂肪酸代谢可以干扰成骨作用和破骨作用等骨代谢过程，同时骨质疏松症患者体液中的某些特异性脂肪酸含量也会出现明显变化[4,5]。这表明脂肪酸代谢在骨稳态的维持和骨质疏松的发生中起着不可忽视的作用。因此，本文总结了脂肪酸代谢对骨组织细胞的影响及其在骨质疏松症中的作用，以期探寻治疗和预防骨质疏松症的重要靶点。

1、脂肪酸代谢与骨组织细胞

1.1脂肪酸代谢与成骨细胞

脂肪酸在线粒体中经β-氧化等一系列过程，生成大量腺嘌呤核苷三磷酸(adenosine triphosphate, ATP)为机体供能，是重要的营养和能量来源。骨骼通常从血液循环中摄取脂肪酸，同时成骨细胞表达必需的受体和分解酶来获取和代谢脂肪酸。研究表明，成骨细胞表达高水平的葡萄糖转运蛋白1(glucose transporter 1,GLUT1)和肉碱棕榈酰转移酶1A(carnitine palmitoyl transferase 1A,CPT1A),并表现出高水平的耗氧量和较强的棕榈酸酯代谢能力，这表明成骨细胞部分依赖脂肪酸氧化。低密度脂蛋白受体相关蛋白5(low density lipoprotein receptor related-protein 5, LRP5)基因和β-连环蛋白(β-catenin)基因缺陷的成骨细胞均表现出参与线粒体长链脂肪酸β氧化的基因下调，表明氧化脂肪酸产生能量是由Wnt-LRP5信号通路和β-catenin共同调控的[6]。除了作为成骨细胞的能量来源和增加成骨细胞活性外，某些脂肪酸还对成骨细胞的生物学行为产生负向调控作用。Elbaz等[7]将成骨细胞与从人类皮下脂肪中提取的前脂肪细胞共培养，发现前脂肪细胞可以分泌脂肪酸，从而抑制成骨细胞的增殖和分化；而在加入脂肪酸合酶抑制剂铜锭素后，前脂肪细胞的抑制作用明显减弱，且棕榈酸酯和硬脂酸酯是其发挥抑制作用的主要原因。值得一提的是，在不同研究中棕榈酸酯对成骨细胞作用的研究结果并不一致，因此还需要进一步深入研究。

1.2脂肪酸代谢与破骨细胞

血清代谢组学研究发现，作为骨吸收指标的C端肽浓度与脂肪酸代谢途径有关，但与碳水化合物代谢无关，且处于骨吸收活性状态的破骨细胞显示出很高的脂肪酸β氧化能力，这表明破骨细胞的骨吸收活性可能主要是受到脂质分解代谢的促进[8]。去卵巢大鼠作为研究破骨细胞活性以及骨吸收能力的动物模型表现为骨量下降，而通过抑制其脂肪酸合成酶的表达，可以有效降低破骨细胞的活性，减少骨量丢失[9]。这些结果证明了脂肪酸代谢对破骨细胞的生物学行为有重要的调控作用。

脂肪酸根据是否存在不饱和键可以分为饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸，且不同类型的脂肪酸对破骨细胞功能的影响不同。饱和脂肪酸通过Toll样受体(Toll-like receptors, TLRs)依赖的方式阻止破骨细胞的凋亡从而促进其存活，而不饱和脂肪酸则通过游离脂肪酸受体4(free fatty acid receptor4,FFAR4)相关途径抑制破骨细胞分化[10]。在牙周炎模型中可见破骨细胞活性增强和骨吸收增多，但通过增加多元不饱和脂肪酸的摄取可以明显减少破骨细胞的数目[11]。此外，脂肪酸还可以根据其碳链中碳原子的数量分为长链、中链和短链脂肪酸[12]。长链脂肪酸通常可以抑制破骨细胞的活性，防止骨骼过度吸收[4]。辛酸和癸酸等中链脂肪酸对破骨细胞的作用并不一致，癸酸被发现可以抑制破骨细胞形成，而辛酸处理的小鼠股骨中骨吸收标志物抗酒石酸酸性磷酸酶的水平升高，骨矿物质密度和含量明显降低[13]。短链脂肪酸，如丙酸(propanoic acid, C3)和丁酸(butyric acid, C4)则可以通过削弱破骨细胞氧化磷酸化及增强糖酵解诱导细胞的能量代谢重编程，进而下调其分化相关基因的表达，阻止破骨细胞分化，使骨吸收能力显著降低[14]。

1.3脂肪酸代谢与BMSCs

脂肪酸是仅次于葡萄糖的BMSCs又一大营养来源，但其对BMSCs的调控作用存在不同的观点。有研究表明，脂肪酸代谢正向调控BMSCs的成骨分化。例如，G蛋白偶联受体120是一种脂肪酸特异性受体，其转录物存在于BMSCs中，且表达水平在成骨诱导过程中逐渐增加[15]。同时，研究发现增强脂肪酸氧化可促进BMSCs的成骨分化，而通过剥夺血清中的脂质抑制BMSCs的脂肪酸氧化，则可促进成软骨分化而非成骨分化[16]。此外，过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferators-activated receptorγ,PPARγ)是β-氧化的关键转录因子，它在BMSCs中缺失会损害成骨分化和矿化，并降低骨量[17]。与之相反的是，有研究发现脂肪细胞条件培养基抑制人BMSCs的增殖，并降低成骨细胞分化相关基因的表达，而脂肪酸合成抑制剂预处理脂肪细胞后可以改善其抑制作用[18]。此外，还有研究表明氧化低密度脂蛋白通过脂肪酸转位酶依赖性方式干扰Wnt信号通路，从而抑制BMSCs的成骨分化[19]。以上研究表明，脂肪酸代谢对BMSCs生物学行为的调控作用观点不一。但需要指出的是，该结论的不统一，可能源于脂肪酸种类的差异，例如油酸可以促进BMSCs的迁移和成骨分化，而棕榈酸(palmitate, PA)和花生四烯酸可以抑制人BMSCs的成骨分化[20,21]。

1.4脂肪酸代谢与骨细胞

有研究发现，PA降低MLO-Y4(一种骨细胞样细胞系)中核因子受体激活因子-κB配体(receptor activator for nuclear factor-κB ligand, RANKL)、Dickkopf相关蛋白1(Dickkopf-related protein 1,DKK1)和骨硬化蛋白的表达；同时，PA还通过促进细胞质中微管相关蛋白轻链3的显著增加和自噬体数量的减少，引起骨细胞自噬这一生理过程失败，进而诱导骨细胞凋亡并降低其存活率[22]。一项体内实验证实了上述观点，在小鼠饮食中提高饱和脂肪酸含量后，其骨骼中骨细胞细胞核数量减少且空虚骨陷窝数量增加，这表明骨细胞发生了死亡[23]。肉碱棕榈酰转移酶-2(carnitine palmitoyltransferase-2,CPT2)是长链脂肪酸β-氧化所需的酶之一。Kim等[24]构建骨细胞条件性CPT2基因敲除小鼠后，发现小鼠的骨量明显减少，同时脂肪含量增多，但这一结果很难直接解释脂肪酸代谢与骨细胞间的关系，因为这一基因敲除小鼠的成骨细胞中CPT2基因同样会被敲除。因此，为了深入理解脂肪酸代谢与骨细胞功能之间的相互作用，未来仍需要进行更多的研究。

2、脂肪酸代谢与骨质疏松症

骨质疏松症是以全身骨量减少和骨组织结构破坏为主要特征的一种代谢性疾病。骨质疏松的常见症状为骨痛、关节痛、脆性骨折以及脊椎骨折引起的身高变短、驼背、胸廓畸形和呼吸功能下降等，严重影响患者的健康和生活质量。随着人口老龄化的不断加剧，骨质疏松症的发病率也在逐步增加，但我国的骨质疏松患者的治疗率却仅为2%[25]。研究发现，骨质疏松性骨折造成的社会负担甚至超过了许多常见癌症，如乳腺癌、结肠癌、胃癌和前列腺癌等[26]。正常状态下骨骼始终维持着骨稳态，这主要取决于破骨细胞的酸化效应与蛋白水解酶引起的骨吸收和成骨细胞分泌类骨质之间的动态平衡。当这两者的作用失衡时，将可能导致骨质疏松症的发生[27]。值得一提的是，破骨细胞和成骨细胞之间的平衡也会受到骨组织内其他细胞的调控，如骨细胞和BMSCs等。在骨质疏松状态下，骨松质和骨皮质都会发生数量和结构的改变。骨松质的改变主要体现为骨小梁数量减少，形态变细且排列稀疏。而骨皮质的改变主要为骨皮质变薄，严重时甚至出现内外板层间空隙变大和骨皮质不连续，这些变化会导致骨的密度、强度和硬度均明显下降[28]。

参与骨稳态维持的骨组织细胞与脂肪酸代谢之间有着密不可分的联系，然而对于骨质疏松症中骨组织细胞的脂肪酸代谢相关研究却鲜有报道。但随着代谢组学的发展，骨质疏松症中的脂肪酸代谢方面有了进一步的探索，近年来多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids, PUFAs)引起了科学家们的关注。PUFAs是指含有两个或两个以上双键且碳链长度为18～22个碳原子的直链脂肪酸，通常分为n-3系多不饱和脂肪酸(n-3 PUFAs)和n-6系多不饱和脂肪酸(n-6 PUFAs)。n-6 PUFAs可通过上调PPARγ的表达来抑制成骨细胞分化，而n-3 PUFAs则通过下调PPARγ表达来刺激成骨细胞增殖[29]。有临床研究发现，绝经后骨质疏松症患者的血清和尿样中均出现了不饱和脂肪酸代谢异常[30,31,32]。Ma等[33]通过检测卵巢切除大鼠的血浆，发现n-6 PUFAs中花生四烯酸和亚油酸的表达量显著增加，而n-3 PUFAs中二十二碳六烯酸的含量显著下降。这表明骨质疏松症的发生可能与n-6/n-3 PUFAs比率升高有关。Li等[34]没有使用血液作为测试样本，而是分析了骨组织代谢谱，研究发现骨质疏松症模型大鼠的骨量减少与n-3 PUFAs中的α-亚麻酸显著减少之间存在因果关系。同时，有研究表明n-3 PUFAs可通过促进骨保护素(osteoprotegerin, OPG)的表达来降低RANKL/OPG的比例，从而抑制破骨细胞分化[35]。不难看出，PUFAs与骨质疏松症之间有着密切联系。通过脂肪酸治疗骨质疏松症的研究也越来越多。例如使用富含n-3 PUFAs的鱼油喂养的去卵巢大鼠的骨丢失程度明显低于玉米油喂养的去卵巢大鼠[36]。此外，在以骨质疏松症大鼠为模型的一项实验中，与口服生理盐水相比，口服富含PUFAs的萝卜油的大鼠股骨干骨皮质厚度与股骨头骨小梁厚度明显增加[37]。

然而，临床试验中的结果却存在差异。在一项针对老年女性的研究中，使用γ-亚麻酸和二十碳五烯酸治疗18个月后，她们的髋部骨密度有所提高[38]。但为绝经前和绝经后的女性连续12个月补充富含n-3 PUFAs的膳食补充剂后，她们的骨密度均未出现明显改变[39]。此外，为容易发生骨质流失和骨折的肾移植受者连续44周补充2.6 g n-3 PUFAs后，其骨密度同样没有显著改变[40]。这些结果表明，PUFAs确切的作用及最佳应用方式还有待进一步探索。

3、结语与展望

骨组织细胞恰当的能量代谢方式和调控程序对于骨骼发育以及骨稳态的维持是至关重要的。随着遗传学、生物学和生物信息学等领域的快速发展，我们对能量代谢在不同生物过程中的贡献有了更加深入的理解。脂肪酸作为日常饮食的重要组成部分，受到了越来越多的关注。同时，脂肪酸与骨代谢之间的重要联系也逐渐被揭示。本文综述了脂肪酸对特定骨组织细胞的调控作用，并阐述了脂肪酸与骨质疏松症之间的密切关系，这些发现提示脂肪酸可能是治疗和预防骨质疏松症的重要靶点。

参考文献:

[12]唐传核,徐建祥,彭志英.脂肪酸营养与功能的最新研究[J].中国油脂,2000,25(6):20-23.

[27]曾广吾.抗骨质疏松治疗的研究进展[J].右江民族医学院学报,2011,33(1):79-81.

基金资助:国家自然科学基金面上项目(82270959);

文章来源:张淑玉,杨镇鸣,强金彪,等.脂肪酸代谢在骨重塑和骨质疏松症中的作用研究进展[J].口腔生物医学,2024,15(03):166-169.