慢性乙型肝炎是一种由乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的全球性重大公共卫生问题。根据世界卫生组织数据，2019年全球约有2.96亿人携带HBV,82万人死于HBV相关的肝硬化和肝细胞癌等相关疾病。慢性乙型肝炎若不加以有效控制，可能进展为肝硬化和肝癌，严重威胁患者的生命健康[1]。抗病毒治疗是当前慢性乙型肝炎肝硬化的主要治疗策略，包括核苷(酸)类似物(如恩替卡韦、替诺福韦)和干扰素(如聚乙二醇化干扰素α),可抑制HBV DNA的复制来调节免疫系统，降低病毒载量，延缓疾病进展[2]。然而，长期使用抗病毒药物可能导致药物耐药性和副作用，随着免疫治疗和肝脏保护治疗相关研究的增多，人们逐渐认识到，在慢性乙型肝炎肝硬化的治疗中，还需要综合考虑保护肝脏功能和免疫调节[3]。本文将论述慢性乙型肝炎肝硬化的药物治疗、药物研究进展，探讨临床应用现状及未来发展前景，以期为临床治疗提供参考和指导。

1、慢性乙型肝炎肝硬化

1.1 慢性乙型肝炎肝硬化定义及流行病学

慢性乙型肝炎肝硬化是由HBV感染肝脏，导致慢性炎症长期反复发作，肝脏受到持续的损伤和不同程度的炎症反应，出现弥漫性坏死、凋亡，残存的肝细胞会再生形成结节，导致纤维组织增生或纤维化，最终演变为肝硬化，临床多表现出肝功能异常、门静脉高压，导致多系统受累，引发上消化道出血、继发感染、腹腔积液、癌变等多种并发症表现[4]。

全球疾病负担研究数据显示，2017年全球有1 060万失代偿性肝硬化患者和1.12亿代偿性肝硬化患者，失代偿期肝硬化的年龄标准化患病率显著升高[5]。乙型肝炎的流行情况在不同地区存在明显差异，高HBV携带率和传播率是乙型肝炎流行的主要原因，且由于其高度传染性，家庭成员和密切接触者也容易受到感染[6]。慢性乙型肝炎肝硬化的防控主要包括推广乙型肝炎疫苗接种、加强医疗器械的消毒和严格遵守感染预防控制措施等，及早发现并治疗乙型肝炎，定期检查肝功能也是减少肝硬化发生的重要措施，而对于已经发展为肝硬化的患者，及时干预和综合治疗也有助于缓解症状和改善预后[7]。

1.2 慢性乙型肝炎肝硬化病程

①感染阶段：慢性乙型肝炎肝硬化的起始阶段是HBV感染，部分患者可能出现急性肝炎症状，部分在感染后不表现出明显症状，在这一阶段，HBV在肝细胞内复制增殖，向血液中释放乙型肝炎核心抗原(HBcAg)和乙型肝炎表面抗原(HBsAg),引发机体免疫细胞将受感染的肝细胞识别为外来物进行清除，导致炎症反应和肝细胞损伤凋亡[8]。②发展阶段：免疫活动激发肝脏产生大量胶原蛋白和其他结缔组织蛋白，在肝组织中沉积形成纤维化区域，在乙型肝炎患者体内表现为过度积累情况，并逐渐扩展，形成结节，导致肝脏功能紊乱、减退[9]。③肝硬化阶段：长期的病毒侵害和纤维化导致纤维组织逐渐增多，形成的瘢痕组织取代了正常肝脏组织，造成肝脏结构改变和功能丧失，形成肝硬化；纤维结节压迫肝内血管，特别是门静脉系统，导致门静脉高压，进而引发腹腔积液、食道静脉曲张破裂出血、自发性细菌性腹膜炎等并发症，腹腔积液中蛋白质丢失，导致营养不良和水电解质平衡紊乱，严重影响患者生存[10]。肝硬化过程中，受损的肝细胞和炎症因子会激活肝星状细胞，促使其分泌胶原和其他纤维化因子，促进纤维化进展，在肝硬化发展中起着关键作用[11]。

2、慢性乙型肝炎肝硬化常用治疗药物

2.1 抗病毒治疗

2.1.1 HBV抑制剂的分类和机制

当前，临床常用的抗病毒药物主要包括核苷(酸)类似物和免疫调节剂两类。①核苷(酸)类似物：临床上常用的核苷(酸)类似物包括恩替卡韦、阿德福韦酯、替比夫定等，这些药物通过类似HBV DNA的结构，与HBV逆转录酶底物竞争结合，抑制逆转录酶活性，从而抑制HBV复制，核苷类药物服用方便，起效快，药物安全性较高，能有效减缓肝脏纤维化进程，减少失代偿几率，有效促进慢性乙型肝炎肝硬化患者恢复[12-13]。②免疫调节剂：包括α干扰素和干扰素类似物等，这类药物通过信号转导途径对HBV基因表达进行调控，抑制HBV的复制过程，促进HBsAg转阴率，调节宿主免疫系统，提高机体对受感染细胞的破坏和清除能力，可实现部分逆转肝纤维化的功能，且不会产生耐药性，在停止使用后患者依旧会获得持续的效果，实现了较高的治愈率[14]。

2.1.2 抗病毒治疗的临床应用和疗效评估

抗病毒药物的作用机理是抑制HBV复制，因此临床上抗病毒治疗多用于HBV复制活跃的患者，即血清中HBV DNA水平较高及血清转氨酶水平异常升高的患者，也可用于已经发展为肝硬化的患者，以减缓肝硬化的进展[15]。值得注意的是，抗病毒治疗并不能完全清除HBV,而是通过控制病毒复制，减缓肝硬化的进展，并降低并发症的发生风险，一般需要长期持续进行，通常至少需数年甚至终身，因此，临床应用时应综合考量患者身体素质和治疗效果以及耐药性问题，制定更全面的治疗策略。

疗效的主要评估指标是病毒学反应，即抗病毒治疗后血清HBV DNA水平的变化，其次是治疗后血清转氨酶水平的变化，乙型肝炎E抗原(HBeAg)是病毒增殖过程中释放的病毒蛋白成分，可帮助HBV逃避机体的免疫清除反应，导致HBV DNA载量提升。有研究表明，恩替卡韦能显著降低血清中HBV DNA含量，而干扰素能促进血清中HBeAg转换，促进HBsAg的清除，可激活机体免疫系统对受感染的肝细胞进行破坏，清除其中的环状DNA分子共价闭合环状DNA(cccDNA),起到免疫调节作用[16]。此外，还可结合治疗后临床症状和体征来评估，如肝功能改善情况(肝功能四项检查)、肝纤维化指标(血清透明质酸、层粘连蛋白、胶原水平)、肝硬度值、生化指标(T淋巴免疫细胞水平检测、炎症因子水平检测)等[17]。

2.2 肝保护治疗

2.2.1 抗氧化剂和抗炎药物

在治疗慢性乙型肝炎肝硬化时，有些患者因某些原因未采取抗病毒治疗，而是采用了抗氧化剂和抗炎药物进行“抗炎保肝”治疗，也取得了较好的预后效果。抗氧化剂可以中和体内的自由基，减少氧化应激对细胞的损伤，从而有助于减轻肝脏炎症和纤维化，临床上采用的抗氧化剂有还原性谷胱甘肽、硫普罗宁、水飞蓟宾等[18];常用抗炎药物有复方甘草酸苷、双环醇、丹参等，还包括一些含有中药成分的中成药，具有减轻肝脏的炎症反应，缓解肝脏的损伤和纤维化，改善肝功能，减缓肝硬化的进展等作用，通常作为辅助方法与抗病毒药物连用[19]。

2.2.2 肝保护治疗对肝功能和病程的影响

抗病毒药物虽能有效减少血清中HBV DNA含量，但对于肝纤维化改善作用较小，因此，需配合肝保护治疗进行，肝保护治疗在慢性乙型肝炎肝硬化的治疗中扮演着重要的角色。有研究表明，抗炎药物甘草酸苷可有效改善小鼠肝功能，降低肝组织中炎症水平，起到抗纤维化作用[20]。使用抗炎中草药、恩替卡韦联合治疗乙型肝炎肝纤维化，有效降低了患者血清中肝纤维化指标水平，显著延缓了肝纤维化进程，甚至有好转迹象，作用显著[21]。使用抗病毒药物联合保肝中成药治疗乙型肝炎肝纤维化，能有效改善肝纤维化程度，延缓肝纤维化发展，降低肝硬度值，提升免疫水平，改善炎症，促进肝纤维化组织的降解，改善肝脏功能[22]。

3、慢性乙型肝炎肝硬化药物研究进展

3.1 基因编辑技术的应用

随着基因治疗技术的发展，基于HBV的基因治疗也应运而生，虽然仍处于研究初级阶段，但在治疗乙型肝炎方面展示出很大的潜力，当前对于HBV基因治疗研究主要集中于反义RNA、RNA干扰、基因编辑技术，其中，基因编辑技术可靶向特定基因位点进行编辑，能够实现长期有效控制乙型肝炎病情的目的，不需担心耐药性问题，是当前研究的热点[23-24]。已初步取得了一些令人鼓舞的研究成果，如锌指核酸酶技术、转录激活因子样效应物核酶技术可精准定位靶基因，可以使病毒DNA不再能够复制或产生功能蛋白，从而阻断病毒复制的过程，但需要构建编码蛋白的基因序列，难度较大，因此应用范围有限，CRISPR-Cas9是第三代基因编辑技术，该系统可通过载体进入细胞，靶向切割细胞核中HBV前基因组RNA复制的原始模板cccDNA,能够清除大部分cccDNA,降低HBV携带量[25]。虽然基因编辑技术在治疗乙型肝炎中表现出了很大的潜力，但其安全性和有效性需要进一步的研究和验证。此外，针对乙型肝炎的基因编辑治疗还需要克服一些难点，例如如何将基因编辑工具送入肝脏并准确编辑目标基因，以及如何确保基因编辑的持久性和稳定性等问题，因此，在其成为临床实践中的常规治疗方法之前，还需要进行更多的研究和临床试验，以确保其安全性和有效性。

3.2 免疫治疗药物的应用

免疫治疗是通过调节或增强宿主免疫系统的功能来对抗病原体，从而进行治疗，乙型肝炎疫苗接种是预防乙型肝炎肝硬化和肝癌的重要组成部分，当前全球疫苗覆盖范围仅有42%,在我国，免疫治疗常用于阻断HBV母婴传播途径，即多用于孕期女性，采用乙型肝炎疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白注射可达到90%的阻断率[26]。Amjad等[27]研究发现，2剂重组乙型肝炎疫苗较传统3剂疫苗具有更好的血清转化率，且其免疫原性受肝硬化影响。胸腺肽α1注射液为临床常用于肝病、肿瘤等疾病治疗的免疫制剂，其用于乙型病毒性肝炎肝硬化治疗中，可明显降低患者血清中HBeAg水平，同时延缓肝脏纤维化进程，缓解肝硬化病情[28]。此外，聚乙二醇干扰素α-2a作为一种α干扰素，在乙型肝炎肝纤维化治疗中亦取得一定效果，可延缓纤维化发展，改善肝功能[29]。免疫治疗药物在慢性乙型肝炎肝硬化中具有显著应用前景，后期医学临床中可进一步研究和临床验证，以确定其最佳的治疗策略和安全性。

3.3 免疫制剂联合抗病毒的应用

免疫治疗虽然在某些乙型肝炎患者中表现出了一定的疗效，然而慢性乙型肝炎肝硬化治疗通常是一个个体化的过程，需要根据不同患者的具体情况，如肝功能状态、病毒复制水平、炎症程度和并发症等，综合考虑治疗方法或联合治疗方案。对于HBV载量高的孕妇，则需要乙型肝炎疫苗接种联合抗病毒药物替诺福韦，该药为妊娠安全用药，二者联合使用可有效减少新生儿HBV DNA水平，且安全性较高[30];Zhu等[31]将胸腺肽α1注射液与恩替卡韦联合用于乙型肝炎患者治疗中，显著改善了Toll样受体9的组蛋白乙酰化修饰，提高了Toll样受体9在mRNA和蛋白质水平上的表达，并进一步调节炎性细胞因子的表达水平，从而缓解乙型肝炎病情；吴英英等[32]将替诺福韦与聚乙二醇干扰素α-2b注射液应用于乙型肝炎患者治疗中，可明显促进HBeAg转阴，改善患者肝功能。然而免疫制剂联合抗病毒药物使用前需检测HBsAg总抗体或免疫球蛋白G抗体，若为阳性则需接受预防性抗HBV治疗后再采用免疫制剂或抗病毒药物，且二者联合使用需遵循先服用抗病毒药物，1周后再用免疫制剂[33],因此，在应用免疫制剂联合抗病毒药物治疗时，需要仔细评估患者的病情和身体状况，制定个体化的治疗方案，并定期监测疗效和不良反应。

3.4 RNA干扰疗法的应用

RNA干扰疗法是通过特异性降低或抑制目标基因的表达，来干预疾病的发生和发展，在治疗乙型肝炎中，RNA干扰疗法主要是利用小干扰RNA(siRNA)或小干扰RNA表达载体，针对HBV的关键基因，如S基因、C基因、X基因等，实现对病毒基因的靶向沉默。RNA干扰疗法可以有效地抑制HBV基因的表达和复制，从而降低病毒载量，并且具有较好的特异性和选择性，目前研发出来的已用于实际治疗中的siRNA类药物有ARC-520、ARO-HBV、ARB-1467、ARB-1740、AB-729、Vir-2218等，siRNA类药物可降低患者体内HBV DNA含量，促进机体对HBsAg的清除，这使得RNA干扰疗法成为治疗乙型肝炎的潜在选择[34],但在实际应用中仍面临一些问题，例如有效的siRNA的选择和设计、递送系统的优化以实现在体内的高效输送、治疗效果的持久性和安全性及siRNA药物特异性进入靶细胞等。总体而言，RNA干扰疗法仍需进一步研究和试验，以便为未来病毒性肝炎等疾病的治疗提供新的思路和方向。

4、小结

慢性乙型肝炎肝硬化是一种进展性疾病，其治疗仍是医疗研究的难点，新治疗手段如基因编辑、免疫治疗等在慢性乙型肝炎肝硬化治疗中的应用仍处于研究阶段，面临着技术和安全性等方面的挑战；不同患者对乙型肝炎肝硬化的反应存在个体差异，包括病毒感染程度、免疫反应、肝功能状态、遗传背景等，因此，制定个性化的治疗方案对于提高治疗效果至关重要，但这也增加了临床治疗的难度。药物研究的进展意味着有更多的治疗选择，可以更有效地减缓肝硬化的进展，降低并发症风险，从而提高患者的生存率和生活质量，也可减轻医疗资源负担；通过对慢性乙型肝炎肝硬化的病理生理过程、分子机制等的探索，可深化对疾病认知，为新药物的开发提供更好的理论基础，为患者提供更好的治疗和康复前景。总而言之，慢性乙型肝炎肝硬化的治疗是一个持续不断的过程，需要不断探索，开展深入的研究和临床试验，不断寻求创新解决方案，以提高慢性乙型肝炎肝硬化的治疗效果，改善患者的生活质量。

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基金资助:四川省国际科技创新合作/港澳台科技创新合作项目(2021YFH0099)~~;

文章来源:钟敏,王小泽,杨小莉.慢性乙型肝炎肝硬化的药物研究进展分析[J].中国医药,2024,19(11):1737-1741.