酒精性肝病(ALD)是指长期过量饮酒导致肝脏损伤的一类疾病,初期多表现为酒精性脂肪肝,继而可发展成酒精性肝炎､肝纤维化和肝硬化,严重酗酒者还可导致急性肝衰竭[1]｡流行病学数据显示,我国ALD发病率逐年上升,部分地区患病率为0. 5% ~ 8. 55% ,其中40 ~ 49岁人群患病率为最高,可达到11. 6%[2]｡ALD除酒精引起的肝脏损伤外,还可导致营养不良､骨质疏松､脑血管意外等,严重威胁人类健康,并对社会造成巨大的经济负担[3]｡除戒酒外,现代医学在治疗上以营养支持和对症治疗为主,尚缺乏针对性的药物[4]｡ 近几年,中医药在治疗ALD上凸显出一定优势,中医药通过辨证论治及方药干预,可在一定程度上改善患者临床症状,有效缓解肝脏炎性损伤,延缓疾病进展[5]｡ 由于ALD各阶段病因病机的复杂性,目前尚缺乏统一的中医辨证分型标准,同时,ALD相关中医诊疗指南尚未发布,导致行业缺少一定的诊疗规范｡ 辨证论治是中医药治疗疾病的核心,而证候是疾病发展到某一阶段的本质反映,深入探究ALD发病过程中的中医证候,对于开展ALD的辨证论治具有重要的临床意义｡ 采用现代的统计方法进行中医证候相关分析,可得出更直观的结论[6]｡ 本研究基于ALD中医证候或症状相关文献,应用关联规则分析及隐结构分析方法,挖掘基础证候分布规律及特征,以期为建立ALD辨证规范提供依据｡

1、资料与方法

1. 1文献来源

计算机检索中国知网､万方数据库､维普数据库中收录的与ALD中医证候或症状相关的文献,以[“主题”字段(“酒精性肝病”OR“酒精性脂肪肝”OR“酒精性肝炎”OR“酒精性肝损伤”OR“酒癖”OR“alcoholic liver disease”OR“ALD”)AND(“中医”OR“中医药”OR“中西医”OR“证型”OR“证候”OR“证素”OR“病机”)NOT(“非酒精性”)]为检索式,检索年限为2013年1月至2024年1月｡

1. 2纳入及排除标准

纳入标准:①研究对象明确诊断为ALD,诊断参考《酒精性肝病基层诊疗指南(2019年)》[7]中酒精性脂肪肝和酒精性肝炎的相关诊断标准;②文献类型为临床研究或名老中医经验总结;③涉及中医证候或症状分布,并有明确证候分型;④对于重复发表的文献纳入内容较为完善及较先发表的文献;⑤采用中医药或中西医结合治疗的临床研究文献｡ 排除标准:①合并其他疾病的文献;②文献为实验研究､个案报道或综述类;③涉及中医外治法的文献;④中医证候及其他信息描述不完整的文献｡

1. 3数据库建立及规范化处理

关键词检索后将文章录入NoteExpress文献管理软件,剔除不符合要求文献｡ 将文献标题､病位证素､病性证素､基础证候､症状等具体信息录入Microsoft office excel软件中形成记录｡ 参照《中医临床诊疗术语》[8]和《中医诊断学》[9],对证素､证候､症状名称进行规范,并对数据进行规范化处理｡ 拆分证素为病位证素和病性证素｡ 如“肝肾阴虚”拆分为病位证素“肝”“肾”和病性证素“阴虚”｡ 将证候拆分成基础证候,如“气滞血瘀证”拆分为“气滞证”与“血瘀证”｡ 文献筛选与数据库构建流程见图1｡

1. 4数据挖掘

1. 4. 1统计描述分析

以标准化的信息作为数据属性,判断对应的各信息在相应文献中是否出现分别赋值“1”“ 0”,建立Excel表格用于数据软件分析的矩阵｡ 应用SPSS Statistics25. 0软件对各信息进行频次及构成比描述,统计描述中构成比≥5%的统计内容作为基础证候确定的标准｡

1. 4. 2关联规则网络分析

应用SPSS Modeler 14. 1软件,通过Apriori算法,设置最小支持度10% ,最小置信度80% ,最大规则前项数为5,且提升度> 1,以证素为输入变量,对录入的证素进行关联规则分析,建立病位证素⁃病性证素关联规则｡应用Cytoscape 3. 7. 2软件构建病位证素⁃病性证素关联规则中节点连接分数与度值,构建证素间关联网状图｡

1. 4. 3隐结构模型分析

应用香港科技大学研制的Lantern5. 0软件,通过LTM⁃EAST算法(双步隐树分析),对频次≥2的症状,进行模型学习,结合医学专业知识,对隐变量进行综合聚类､模型诠释,推断基础证候｡ 隐结构模型图直观地表现出显隐变量与显变量的隐含关系,应用互信息､信息覆盖率量化隐变量与显变量的关联程度｡ 隐结构分析更贴合中医临床思维,能为疾病的辨证提供客观的理论依据｡ 应用模型贝叶斯评分标准(BIC)评分评价所得模型,选择负分计量,绝对值越大提示所得隐结构模型质量越高｡

2、结果

2. 1文献纳入

共计检索文献913篇,剔除重复文献193篇､综述类文献76篇,阅读全文剔除其他不符合要求文献495篇,最终涉及ALD证候相关文献149篇,按照数据规范化处理流程整理得到265条记录｡

2. 2病位证素､病性证素､基础证候分布情况

265条记录规范后获得病位证素8个,总频次661;病性证素17个,总频次878;基础证候42个,总频次809｡ 构成比≥5%的病位证素有:肝､脾､胃､胆;病性证素有湿､气滞､气虚､热､痰､血瘀;基础证候有脾气虚证､湿热蕴结证､肝郁证､痰湿证､气滞证､血瘀证,具体分布情况见表1｡

2. 3基础症状分布情况

265条记录规范后获得症状140个,总频次1 857｡ 频次≥10的有42个,其中构成比≥5%的症状按从高到低排序为:胁肋疼痛､脘腹胀满､食少纳呆､倦怠乏力,具体分布情况见表2｡

2. 4证素关联规则分析结果

证素关联规则分析得出的前5条强关联规则结果提示与ALD关联最密切的病位证素为肝和脾,病性证素为湿､热､气滞､气虚,详见表3｡ 证素构建证素间关联网状图具体见图2｡

图1文献筛选与数据库构建流程图

表1构成比≥5%的病位证素､病性证素､基础证候分布情况

2. 5隐结构模型建立情况

265条记录规范后频次≥2的症状有85个,将这85个症状作为显变量,通过模型学习得到15个隐变量,分别为Y0⁃Y15,每个隐变量均有2个隐类,线条粗细代表节点间互信息紧密程度｡ 经BIC评分,所得模型分数为- 4,244. 43｡ 详见图3｡ 对隐变量从互信息､类概率分布等方面进行分析,对所得隐变量进行综合聚类,共聚为5类,推断出5个基础证候,分别记为Z1､Z2､Z3､Z4､Z5,即脾气虚证､肝郁脾虚证､湿热蕴结证､血瘀证､肾阴虚证｡

表3支持度前5位的证素关联规则结果分布情况

表2基础症状分布情况

图3隐结构模型图

以Z1(脾气虚证)综合聚类模型为例,模型详见图4｡ 该基础证候包含Y12与Y13,其中Y12包含6个隐变量,其隐类中“舌淡､舌边有齿痕”线条明显较粗,提示关联性更强,主要体现舌脉等方面;Y13包含6个隐变量,其隐类中“食少纳呆､倦怠乏力､苔白” 关联性更强,主要体现气虚运化无力等方面｡ 进一步对Z1进行模型诠释,概率分布信息详见表4,Z1 = S0的先验概率为61% , Z1 = S1的先 验 概 率 为39% ,Z1 = S1中所有症状出现的概率均大于Z3 = S0,因此判断Z1 = S1为脾气虚证｡Z1隐变量互信息曲线详见图5,显变量互信息随着数值累加逐渐增大,当截取到第6个显变量“肥胖”时,信息覆盖度达到所要求的95% ,不再纳入更多显变量｡ 相关度的大小从左至右下降,提示倦怠乏力与脾气虚证的互信息最高,重要性排序依次是倦怠乏力､食少纳呆､苔白､舌淡､善太息､肥胖｡ 推断出Z1所涉及的病位为脾,病性为气虚,辨证为脾气虚证｡

结合显变量信息和中医基础知识对其余隐变量进行聚类分析｡Z2为肝郁脾虚证,包含隐类有y0､y6､y7､y12,显变量有脉弦､脉滑､苔黄､舌红､胁肋疼痛;Z3为湿热蕴结证,包含隐类有y5､y8､y9､y10､y11,显变量有苔腻､口苦､脘腹胀满､小便黄赤､大便不爽､恶心欲呕､口干､腹泻;Z4为血瘀证,包含隐类有y1､y2､y3,显变量有舌黯､舌见瘀点瘀斑､脉涩､脉细､面色晦暗;Z5为肾阴虚证,包含隐类y14､y4,显变量有腰膝酸软､少苔､目涩､头晕､耳鸣､潮热｡Z2 ~ Z5综合聚类隐变量互信息曲线详见图6,Z2 ~ Z5综合聚类模型分布情况详见表5｡

图2证素间关联网状图

图4 Z1综合聚类模型

表4 Z1综合聚类隐变量类概率分布信息

图5综合聚类Z1隐变量互信息曲线图

图6综合聚类(Z2 - Z5)隐变量互信息曲线图

表5综合聚类模型分布情况

3、讨论

ALD发病率逐年上升,现代医学尚缺乏有效的治疗手段｡中医药治疗ALD具有一定前景,但对ALD证素研究缺乏客观､定量的诊断标准,使得中医在辨证方面主观性诊断较强[10]｡ 证候的标准化和规范化在辨证论治中具有关键作用,对证候进行文献研究,能够在错综复杂的临床经验中更客观地总结出ALD的特点｡

本研究基于统计描述､证素关联规则分析及症状隐结构分析,结合不同分析结果,参照既往研究并结合ALD的临床特点,确定其临床常见基础证候及症状,具有一定客观性｡本研究统计描述中构成比≥5%的统计内容作为基础证型的确定标准,得到的病位证素包括肝､脾､胃､胆;病性证素有湿､气滞､气虚､热､痰､血瘀;基础证候有脾气虚证､湿热蕴结证､肝郁证､痰湿证､气滞证､血瘀证;症状有胁肋疼痛､脘腹胀满､食少纳呆､倦怠乏力｡ 证素关联规则分析通过对含有大量因素的数据进行机器学习,探索证素间可能的重叠涵盖关系[11]｡ 本研究通过分析获得支持度前5位的证素关联规则显示:湿+热⇒肝､气滞⇒肝､热⇒湿､气虚⇒脾､湿+热⇒脾,提示与ALD关联最密切的病位证素为肝和脾,病性证素为湿､热､气滞､气虚｡ 隐结构模型是对症状数据进行挖掘,通过分析其分布规律,客观聚类得到相应的症状群,揭示数据间存在的隐性规律及关联性[12]｡ 本研究通过对频次≥2的症状进行算法分析得到15个隐变量,并结合专业知识对隐变量进行综合聚类分析,得到湿热蕴结证､肝郁脾虚证､脾气虚证､血瘀证的相关信息｡ 通过以上三种方法,结合上述证候､证素､证素关联､症状构成比大小排序与隐结构BIC评分,排除Z4､Z5的关联因素在统计分析和关联规则评分中关联性较小,得到与ALD关系更紧密的为分类Z1､Z2､Z3分别是湿热蕴结证､肝郁脾虚证､脾气虚证｡

ALD归属于中医“伤酒”“酒癖”“酒疸”等范畴,是一个由轻到重的病理发展过程[13]｡ 《医商意》云:“盖酒之伤人,湿而且热,永久不变”[14],表明酒湿热有毒,长期嗜酒过度导致脏腑功能失常,而发为酒精性肝病｡ALD初起,酒家饮酒过度,湿热蕴结中焦,脾失健运,胃失受纳,气机升降失司,清阳不升,浊阴不降,证见呕恶纳差､脘腹痞满,此时正气未虚,湿热邪实,表现为湿热蕴结证｡ 肝脾关系素来密切[15],《内经》言“厥阴不治,求之阳明”,湿热郁久,加之情志不遂,阻滞气机而肝失疏泄,则肝气郁结,横犯脾胃｡ 且忧思伤脾,木气乘土,土壅木郁,以此反复,甚则产生痰饮､瘀血等病理产物[16]｡ 此时邪气渐盛,正气渐衰,表现为肝郁脾虚证｡ 到了后期,气血湿热搏结日久,邪进正衰,肝脾失调,运化无力,气血生化乏源,则脾气虚,气为血之帅,脾不统血,离经之血妄行,血不利则为水,脾气虚亦无法运化水饮,有甚者先后天无法互资,表现为脾虚证｡在现代数据研究中,严桐等[17]基于文献数据挖掘,总结ALD的病理特征包括痰､瘀､湿､气滞,其发病机理与肝脾功能紊乱密切相关｡ 卢立炜等[18]基于CiteSpace进行分析,将ALD分为三期,早期为湿热蕴结､肝胃郁热等证型,中期为气滞血瘀､肝胆湿热等证型,晚期为肝脾血瘀､肝肾阴虚等证型｡ 郑佳连等[19]基于中医传承辅助平台数据挖掘,认为ALD的病理特点包括脾失运化､土壅木郁,其病理产物主要有痰湿､湿热和瘀血｡ 大量临床研究及名家医案也提示[20⁃22],ALD一病中医治疗理当肝脾同调,疏肝益气健脾并举,祛邪与扶正并重,与本研究所得出的证候相符｡

综上所述,本研究通过对ALD相关研究文献进行挖掘,分析病位､病性､症状､证候之间紧密的关联,提取出ALD的基础证候,揭示了其中医证候分布规律及特征｡ALD病位主要在肝和脾,病因以湿､热､气滞､气虚为主,基础证候为湿热蕴结证､肝郁脾虚证､脾气虚证｡ 研究结果较客观地反映了ALD患者的实际情况,结论与中医基础理论基本吻合,上述研究结果可一定程度上指导ALD的中医临床治疗,同时为ALD的中医诊疗规范的制定提供一些参考｡

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基金资助:国家中医药管理局科技司-浙江省中医药管理局共建科技计划项目(No.GZY-ZJ-KJ-24071);浙江省中医药科技计划项目(No.2023ZL446);

文章来源:黄娜菲,崔艺馨,冯晓峰,等.基于文献挖掘的酒精性肝病中医证候要素及辨证规律研究[J].中西医结合肝病杂志,2025,35(03):283-289.