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安宫牛黄丸辅助再灌注治疗重症急性缺血性卒中的疗效研究

2024-10-09 85 上传者：管理员

摘要：目的探讨安宫牛黄丸辅助再灌注治疗重症急性缺血性卒中（AIS）的疗效。方法回顾性选取2021年5月至2023年5月绍兴市人民医院收治的60例再灌注治疗时间窗内重症AIS患者为研究对象，采用安宫牛黄丸辅助再灌注治疗30例，为观察组；采用单纯再灌注治疗30例，为对照组。观察并比较两组患者治疗后病情及神经功能指标[包括美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）、格拉斯哥昏迷量表（GCS）、改良Rankin量表（m RS）评分以及梗死后加重、梗死后出血、脑疝、神经功能恢复、治疗期间2周内死亡比例]、炎症指标[包括C反应蛋白（CRP）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）、全身免疫炎症指数（SII）]等。结果观察组患者在90 d NIHSS评分，14、30 d GCS评分，90 d m RS评分以及神经功能恢复比例方面均优于对照组（均P<0.05）。两组患者治疗前后CRP、NLR、PLR、SII等炎症指标比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。结论安宫牛黄丸辅助再灌注治疗AIS有助于促进患者早期意识的恢复和远期神经功能缺损的改善，但对炎症指标影响不大。

关键词：
再灌注
安宫牛黄丸
急性缺血性卒中
格拉斯哥昏迷量表
脑梗死
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重症急性缺血性卒中（acute ischemic stroke,AIS）主要包括急性大面积脑梗死、后循环脑梗死和（或）其他严重并发症，该病病情凶险，致残率和死亡率均较高，需要及时给予精准再灌注治疗和个体化治疗[1]。静脉溶栓和机械取栓血管内再灌注治疗是重症AIS安全、有效的首选治疗方案[2-3]。然而，在脑缺血/再灌注（ischemia/reperfusion,I/R）过程中，氧化应激、兴奋性氨基酸、炎性介质等一系列变化会导致I/R损伤[4]，并可能导致血脑屏障被破坏，同时增加脑水肿和继发性实质出血的风险[5]，加重脑损害和功能障碍。由于炎症反应是最主要的诱发因素之一，因此临床上将中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio,NLR）、血小板与淋巴细胞比值（platelet to lymphocyte ratio,PLR）和全身免疫炎症指数（systemic immune inflammation index,SⅡ）等视为缺血性卒中的预后标志物[6]。对于重症AIS患者，单纯再灌注治疗难以达到良好的治疗效果。目前中西医综合疗法受到越来越多的重视。研究表明，安宫牛黄丸具有抗氧化、抗炎以及改善I/R损伤的特性[7-9]，且用于重症AIS的治疗是安全、有效的[10]。因此，本研究采取安宫牛黄丸辅助再灌注治疗重症AIS并观察其疗效，以期为临床诊治提供参考，现将结果报道如下。

1、对象和方法

1.1对象

回顾性选取2021年5月至2023年5月绍兴市人民医院收治的60例再灌注治疗时间窗内重症AIS患者为研究对象，男43例，女17例；年龄37～92(72.17±13.21）岁；基线美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS）评分（20.10±2.60）分；基线改良Rankin量表（modified Rankin Scale,m RS）评分（4.75±0.44）分。其中安宫牛黄丸辅助再灌注治疗30例，为观察组；单纯再灌注治疗30例，为对照组。两组患者入院Alberta卒中项目早期CT评分（Alberta Stroke Program Early CT Score,ASPECT）、Essen卒中风险分层量表（Essen Stroke Risk Score,ESRS）评分、格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale,GCS）评分等基线资料比较，差异均无统计学意义（均P>0.05），见表1。纳入标准：（1)AIS的诊断符合《中国AIS诊治指南2018》的标准[11]，即存在大面积脑梗死灶（经CT或头颅MRI检查证实存在早期超过50%大脑中动脉区域的新发梗死灶），且影像学检查显示小脑梗死灶直径>3 cm;(2)NIHSS评分>15分或伴有意识障碍，且发病时间在24 h内；（3）生命体征基本平稳。排除标准：（1）既往有颅内出血、颅内占位、脑外伤或其他脑部疾病史；（2）合并严重的心、肺、肝、肾功能不全；（3）合并造血系统、免疫系统原发性疾病；（4）各种原因导致中途退出研究者。本研究经本院医学伦理委员会审查通过（批准文号：2021-K-Y-388-01），所有患者或家属知情同意。

表1两组患者基线资料比较

注：ASPECT为Alberta卒中项目早期CT评分；ESRS为Essen卒中风险分层量表；NIHSS为美国国立卫生研究院卒中量表；m RS为改良Rankin量表；GCS为格拉斯哥昏迷量表；1 mm Hg=0.133 k Pa。

1.2方法

1.2.1基线资料收集

收集患者性别、年龄、血压、吸烟史、饮酒史、合并症、既往脑梗死史、抗栓治疗史、白天发病时间占比（以6:00—18:00为白天）、发病至治疗间隔时间、血清低密度脂蛋白胆固醇、血清糖化血红蛋白、再灌注治疗情况以及入院时AS-PECT、ESRS评分、NIHSS评分、m RS评分、GCS评分。

1.2.2治疗方法

两组患者均严格按照AIS治疗指南给予阿替普酶（规格：50或20 mg/支，国药准字：SJ20160055，德国Boehringer Ingelheim Pharma Gmb H&Co.KG公司）静脉溶栓，注射剂量为0.9 mg/kg，首剂采取10%总剂量静脉推注1 min+90%剂量微泵维持输注1 h和（或）血管内机械取栓治疗[11]。其中观察组在再灌注治疗基础上辅以安宫牛黄丸（规格：3 g/丸，国药准字：Z33020160，杭州胡庆余堂药业有限公司）1丸/d口服，共7 d。两组患者接受再灌注治疗后均根据病情选择常规治疗方案，如抗栓或抗凝治疗等。

1.2.3观察指标

观察并比较两组患者治疗后病情及神经功能指标、炎症指标等。由于观察组未发生肝肾功能损害等严重药物不良反应，故未进行不良反应比较。（1）治疗后病情及神经功能指标包括NIHSS、GCS、m RS评分以及梗死后加重、梗死后出血、脑疝、神经功能恢复、治疗期间2周内死亡比例。由于本研究纳入患者均为重症AIS患者，m RS评分≤2分患者较少，因此将90 d m RS评分较基线降低≥1分定义为神经功能恢复。（2）炎症指标包括治疗前及治疗后7～14 d（治疗好转后）C反应蛋白（C-reactive protein,CRP）、NLR、PLR、SⅡ等。NLR=中性粒细胞计数/淋巴细胞计数，PLR=血小板计数/淋巴细胞计数，SⅡ=（血小板计数×中性粒细胞计数）/淋巴细胞计数。

1.3统计学处理

采用SPSS 17.0统计软件。符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以M(P25,P75）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验，组内治疗前后比较采用Wilcoxon符号秩和检验。计数资料组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1两组患者治疗后病情及神经功能指标比较

观察组患者在90 d NIHSS评分，14、30 d GCS评分，90 d m RS评分以及神经功能恢复比例方面均优于对照组，差异均有统计学意义（均P<0.05）；两组患者其他各项指标比较，差异均无统计学意义（均P>0.05），见表2。

表2两组患者治疗后病情及神经功能指标比较

2.2两组患者治疗前后炎症指标比较

两组患者治疗前后CRP、NLR、PLR、SⅡ等炎症指标比较，差异均无统计学意义（均P>0.05），观察组NLR治疗前后比较差异有统计学意义（P<0.05），对照组NLR及PLR治疗前后比较差异均有统计学意义（均P<0.05），见表3。

3、讨论

静脉溶栓和血管内再灌注治疗是目前治疗重症AIS安全、有效的方法，但也存在再灌注损伤影响神经功能恢复的问题。本研究观察了安宫牛黄丸辅助再灌注治疗重症AIS患者的疗效，并与单纯再灌注治疗效果进行比较。本研究结果显示，重症AIS患者接受安宫牛黄丸辅助再灌注治疗后14 d GCS评分明显高于对照组，提示安宫牛黄丸对患者早期意识的改善作用明显，其机制可能与其成分朱砂、雄黄对大脑皮质和脑干胆碱能系统功能的激活有关；此外，从远期疗效来看，90 d NIHSS、m RS评分以及神经功能恢复情况均明显优于对照组，提示安宫牛黄丸对神经功能缺损具有一定的改善作用[10,12]，进一步验证安宫牛黄丸对重症AIS患者I/R损伤的保护作用[7]。由于本研究对象均为重症AIS且接受溶栓或溶栓联合取栓再灌注治疗的患者，其神经功能往往恢复较慢，因此本研究主要观察安宫牛黄丸对再灌注治疗患者远期神经功能缺损的改善价值。另有研究显示，安宫牛黄丸辅助阿替普酶静脉溶栓治疗可以减少出血转化的发生，具体机制是通过抑制过氧化亚硝基阴离子介导的基质金属蛋白酶-9活化来保护血脑屏障的完整性，进而减少出血转化[13]，从而整体上改善再灌注治疗效果。然而，本研究未观察到安宫牛黄丸辅助治疗后梗死后出血比例较对照组明显减少，可能与样本量偏小有关，有待进一步扩大样本证实。本研究中亦未观察到肝、肾功能损害等严重不良反应发生，证实了临床应用安宫牛黄丸的安全性[10]。

表3两组患者治疗前后炎症指标比较

注：CRP为C反应蛋白；NLR为中性粒细胞与淋巴细胞比值；PLR为血小板与淋巴细胞比值；SⅡ为全身免疫炎症指数。

恶性脑水肿是重症AIS患者的严重并发症之一，卒中相关的炎症反应可能导致继发性脑损伤并导致脑水肿。研究表明，NLR、早期中性粒细胞计数较高的大面积脑梗死患者恶性脑水肿风险明显增加，且与其预后有关[14-15]。近年来研究表明，SⅡ可反映AIS患者静脉溶栓治疗后3个月的预后情况，可能作为新型预后生物标志物[16]。另有研究表明，急诊室入院时NLR低可能是预测卒中后3个月神经功能恢复情况的有效标志[6]。研究表明，安宫牛黄丸具有抗氧化应激、抑制炎症以及通过抑制炎症途径抑制动脉粥样硬化发展的作用[17]。多项研究证明，安宫牛黄丸治疗AIS患者后炎症指标水平均明显降低[8,17-18]。最近一项研究表明，安宫牛黄丸对缺血性卒中患者具有抗神经炎性的神经保护机制[19]。因此，本研究探讨了安宫牛黄丸辅助再灌注治疗对AIS患者的SⅡ、NLR、PLR等炎症指标是否有改善作用，但结果未发现安宫牛黄丸辅助治疗后以上3种炎症指标较对照组有明显改变，提示安宫牛黄丸抑制炎症机制的信号通路存在差异，可能与样本量大小有关。笔者推测安宫牛黄丸的治疗作用可能不是通过基于白细胞的炎症通路，而是通过氧化应激及免疫炎症机制实现的，但需要进一步扩大样本研究证实。

综上所述，安宫牛黄丸辅助再灌注治疗AIS有助于促进患者早期意识的恢复和远期神经功能缺损的改善，但对炎症指标影响不大。

参考文献:

[8]朱婷婷.安宫牛黄丸对急性脑梗死静脉溶栓患者炎症因子､血管内皮功能及神经功能的影响[J].新中医, 2022, 54(18):20-24.

[11]中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018[J].中华神经科杂志, 2018, 51(9):666-682.

基金资助:浙江省医学会临床科研基金(2021ZYC-A178);

文章来源:桂小红,章燕幸,朱仁洋,等.安宫牛黄丸辅助再灌注治疗重症急性缺血性卒中的疗效研究[J].心电与循环,2024,43(05):459-463.