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自噬调节物治疗牙周炎的进展研究

2020-08-15 517 上传者：管理员

摘要：牙周炎是口腔中发病率较高,并且与全身健康密切相关的自身免疫反应,然而对于牙周炎的治疗目前并无统一标准。细胞自噬是机体自身抵抗外来疾病的防御机制,近年来利用细胞自噬在宿主防御牙周炎驱动因素中的作用,为治疗牙周炎提供新思路。本文针对几种具有治疗牙周炎作用的自噬调节物的研究现状作一综述。

关键词：
发病率
口腔
牙周炎
相关因子
自噬调节
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牙周炎是口腔内的微生物与病变区宿主免疫反应相互作用的结果,其中红色复合体是导致牙周炎的重要因素[1]。牙龈卟啉单胞菌(P.g)作为红色复合体的重要成员,可通过多种途径引发炎症,其中通过触发Toll样受体(Toll-likereceptor,TLR)通路激活宿主的自噬是重要的途径之一[2]。自噬是细胞利用溶酶体清除自身衰老的细胞器、蛋白并循坏再利用的机制。在牙周局部组织中,病原相关分子模式(PAMP)和损伤相关分子模式(DAMP)通过与TLR相互作用,在激活先天免疫反应时诱发自噬,而自噬同时可通过负向调控TLR影响牙周炎症[3]。近年来,能够起到引起自噬调节的药物已被广泛应用于治疗全身性疾病[4]。自噬调节物虽然在口腔领域中未得到广泛应用,但通过体外和动物实验,证明了这些药物可作用于牙周炎相关因子[5]。本文综述了与牙周炎相关的自噬调节物,为探索牙周炎的新疗法提供了思路。

1、自噬

自噬广泛存在于真核细胞,是细胞利用溶酶体清除自身衰老细胞器、蛋白并循坏再利用的机制,对细胞内稳态、衰老、宿主与病原体相互作用等多种生理过程都有重要影响[6]。

1.1自噬产生的机制及信号通路

自噬开始于某些诱导因素,如雷帕霉素刺激、细胞缺氧或去磷酸化丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶等[4]。磷酸肌醇3激酶(PI3K)复合物参与了自噬体的形成,自噬相关基因(ATG)12-ATG5-ATG16L和轻链3(lightchain3,LC3)-Ⅱ引起自噬体膨胀。ATG12-ATG5-ATG16L复合物在形成后与自噬体解离,LC3-Ⅱ在自噬体成熟过程中留下来,其内表面被溶酶体降解,外层被ATG4破坏[7]。最终自噬体和溶酶体结合,细胞内物质释出[8]。

1.2自噬与全身疾病的关系

自噬与全身反应关系密切,如癌症、免疫、神经退行性疾病、细菌和病毒感染等均会引发自噬[9]。免疫应答依赖模式识别受体包括TLR和核苷酸结合寡聚化结构域蛋白(NOD)样受体(NLR)。TLR和NLR通过识别PAMP或DAMP,受体活化,继发免疫应答[3],自噬可以反向调节TLR的信号传导,进而抑制全身炎症。最近的研究指出肥胖调节和自噬之间的重要联系,包括食物摄入、脂肪组织发育、胰岛素抵抗等[10]。也有学者证明了自噬在癌症中的双重作用,自噬有助于癌细胞在营养有限的条件下生存,抵抗化学治疗和电离辐射。自噬也可以杀死肿瘤细胞[11]。

2、自噬在牙周组织中的作用

自噬可能具有以下作用:(1)保护即将凋亡的牙周细胞;(2)增加牙周组织中的血管生成。2012年Bullon等[12]研究发现,外周血单核细胞中的线粒体活性氧含量和自噬基因表达呈正相关,当患者患有牙周炎时,线粒体活性氧含量降低,自噬基因表达降低,细胞凋亡增加,从而证明了自噬作用可能起到保护细胞免受凋亡的作用。此外,牙周膜干细胞中的自噬激活也可以保护细胞免受凋亡[13]。同一研究小组通过体外实验发现,牙周膜干细胞的自噬作用可促进血管生成[14]。

也有学者提出自噬作用可能为细菌提供逃避宿主反应的途径。P.g作为红色复合体的重要成员,是引起牙周炎的主要病原菌[2],当患者患有以P.g为主引起的牙周炎时,P.g可侵入宿主细胞的细胞质、内涵体和吞噬体等,通过自噬作用从吞噬体中获取剩余的营养成分,使P.g得以在宿主细胞中存活直至牙周膜细胞裂解死亡[15]。

3、自噬调节物

经过FDA认证的用于牙周炎治疗的自噬调节药物仅为多西环素,多项研究仅处于体外实验或动物研究阶段[16]。接下来,我们将介绍几个经过体外实验和动物模型认证的药物,为牙周炎的治疗提供研究方向。

3.1马里甙

马里甙(Maresin1,MaR1)是二十二碳六烯酸衍生的12-脂氧合酶代谢物,临床上用于降低血脂。它可在体外诱导人牙周膜细胞构建的牙周炎模型中,通过糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)/β-链蛋白信号通路,增加LC3-Ⅱ/LC-3L的比值,降低自噬受体蛋白的表达水平,促进牙周膜细胞的自噬。局部侵袭性牙周炎(LAP)患者的巨噬细胞功能受损[17],体外培养LAP患者外周血中分离的巨噬细胞的MaR1浓度低于对照组[18],验证了MaR1作为自噬调节药物治疗牙周炎的可能。

3.2染料木素

染料木素是酪氨酸激酶抑制剂,能抑制由P.g脂多糖诱导的牙龈成纤维细胞中前列腺素E2(prostaglandinE2,PGE2)和白细胞介素1B(Interleukin-1B,IL-1β)的产生。染料木素通过抑制G蛋白耦联受体30的活性,调节由IL-1β诱导的牙周膜细胞中丝裂原蛋白激酶的活化,抑制牙周膜细胞的自噬作用,进而抑制牙周膜细胞裂解[19]。动物实验表明染料木素能有力地抑制由中间普氏菌脂多糖诱导的内源性一氧化氮和IL-6的积累,并伴随其在小鼠巨噬细胞系RAW264.7细胞中的mRNA表达下降,表明染料木黄酮在基因转录和翻译水平都能抑制炎症介质表达[20]。

3.3腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)酶

细胞内的ATP通过质子泵合成和分解,质子泵与细胞的存活和自噬密切相关,可分为3种亚型:P型质子泵、V型质子泵、F型质子泵。V型ATP酶(vacuolar-typeATPases,V-ATP酶)是负责酸化微环境的酶,酸性微环境会引发自噬,同时酸性微环境会降低牙槽骨表面的酸碱度,随后激活破骨细胞,导致牙根周围的骨吸收,引起牙周炎。2015年Li等[21]利用腺相关病毒介导的V-ATP酶的C亚基ATP6V1C1,进行体内实验证明了V-ATP酶可预防牙周炎症和糜烂。姜黄素是一种天然的酚类化合物[22],它可通过抑制PI3K-AKT-雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路和激活转录因子EB(TFEB)-溶酶体途径而诱导细胞自噬[23]。姜黄素通过抑制P.g细菌膜表面F型质子泵ATP酶引起P.g细胞自噬,从而抑制P.g生物膜的生长[24],从致病因子层面为治疗牙周炎提供了思路。

3.4褪黑素

褪黑素是一种主要由松果体以5-羟基色胺为原料产生的内源性激素,也可以通过食物外源性摄取[25]。细胞膜上存在鸟嘌呤核苷酸结合调节蛋白/G蛋白(Gprotein)耦联受体MT1和MT2。褪黑素结合并激活MT1或MT2膜受体,通过G蛋白抑制腺苷酸环化酶,降低环磷酸腺苷(cAMP)含量,进而抑制蛋白激酶A和cAMP结合蛋白激活转录因子过程。通过这一途径,褪黑素可以调节抗氧化基因的转录,启动细胞自噬[26],也可以通过去乙酰化酶1延缓过氧化氢导致的细胞衰老[27]。2018年Virot等[28]通过构建大鼠牙周炎模型和肥胖模型并测定了血浆中褪黑素的浓度,实验发现肥胖组牙周炎组血浆褪黑素水平较对照组或牙周炎大鼠明显降低。组织学分析显示牙周组织破坏明显,验证了褪黑素水平与牙周健康和肥胖的相关性。Kara等[29]通过对结扎法构建大鼠牙周炎模型后褪黑素给药,验证了褪黑素对大鼠牙周炎的治疗作用。

3.5雷帕霉素

雷帕霉素是一种非抗生素类大环内酯,具有抑制mTOR的能力[30]。用雷帕霉素刺激人牙龈成纤维细胞(hGFs)时,雷帕霉素可抑制mTOR信号转导,进而导致衰老相关的β-半乳糖苷酶阳性细胞减少,促进细胞自噬,维持细胞增殖能力,降低衰老相关标记物的表达水平,同时雷帕霉素可以通过活性氧途径保持牙龈成纤维细胞的活性[31]。2017年An等[32]构建了小鼠增龄性牙槽骨吸收模型,利用雷帕霉素在患区局部应用,3个月后,牙槽骨吸收的情况明显改善。

4、展望

牙周炎与全身性疾病密不可分,其与阿尔茨海默氏病相关性研究已得到大量实验验证[33]。细胞自噬可以从细胞分子层面上减轻疾病牙周炎的发展,目前对于自噬调节物的研究大多还处于研究机制阶段,需要进一步的体内外实验和临床实验,使自噬调节物能够作为可行的治疗方案,尽快投入临床中,为患者带来福音。

参考文献：

[3]任静宜,刘歆婵,丁烨,等.细胞自噬和炎症反应的相互调控与牙周炎[J].国际口腔医学杂志,2016,43(4):462-466.

[33]顾杏花,马铭阳,于丰,等.慢性牙周炎与阿尔茨海默氏病关系的研究进展[J].牙体牙髓牙周病学杂志,2018,28(6):364-368.

齐晓爽,孟维艳.用于牙周炎治疗的自噬调节物研究现状[J].口腔医学研究,2020,36(07):616-618.