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临床药师指导下重症感染患者万古霉素个体化给药剂量优化

2024-09-12 90 上传者：管理员

摘要：目的观察临床药师指导下优化万古霉素给药剂量的临床效果，为个体化用药提供依据。方法回顾性收集徐州医科大学附属医院2021年1—12月入住ICU且使用万古霉素患者为对照组(n=61),由临床药师经验性给予给药建议，另收集2022年1—12月入住ICU且使用万古霉素患者为干预组(n=62),由临床药师基于万古霉素个体化给药平台，识别患者特殊病理生理状况制定个体化的万古霉素给药建议。比较2组万古霉素谷浓度、临床疗效和不良反应，同时预测万古霉素个体化给药平台pharmVAN的准确性。结果干预组万古霉素初始谷浓度为(13.54±5.82)μg/ml,对照组万古霉素初始谷浓度为(9.57±6.83)μg/ml,干预组万古霉素初始谷浓度高于对照组(t=3.472,P=0.001);干预组血药浓度的达标率高于对照组(Z=-4.501,P<0.001),2组治疗效果及急性肾损伤发生率比较差异无统计学意义(P>0.05);谷浓度的权重偏差<30%有28例，预测良好率为45.16%(28/62)。结论在临床药师指导下万古霉素初始谷浓度达标率有所提高，万古霉素个体化给药平台预测良好率偏低。

关键词：
MRSA
万古霉素
个体化给药
临床药师
血药浓度监测
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万古霉素是重症监护室治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染的一线药物，在重症感染治疗中应用广泛，然而万古霉素血药浓度在不同病理生理状态下存在明显的个体差异，过高的血药浓度可能引起肾功能损伤，血药浓度低于正常参考值不仅抗感染疗效欠佳，而且会引发细菌耐药[1]。ICU重症感染患者由于特殊的病理生理状态导致万古霉素在体内的药动学发生明显变化，常规给药剂量无法达到理想的血药浓度[2]。研究指出，药师指导可显著提升万古霉素预期的血药浓度，降低肾功能受损发生率[3]。本研究观察临床药师指导下优化万古霉素给药剂量的临床效果，从而为临床安全有效使用万古霉素提供依据。

1、资料与方法

1.1 临床资料

回顾性收集徐州医科大学附属医院2021年1—12月入住ICU且使用万古霉素进行抗感染治疗患者的临床资料作为对照组(n=61);回顾性收集2022年1—12月入住ICU且使用万古霉素患者的临床资料作为干预组(n=62)。主要为肺部、中枢神经系统、血流及其他部位如腹腔、尿路及皮肤软组织感染患者。2组与研究相关临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性，见表1。

表1对照组与干预组临床资料比较 [例

1.2 病例选择标准

纳入标准：住院期间接受万古霉素静脉滴注的经验性治疗或目标性治疗，同时测定过万古霉素稳态谷浓度的患者。排除标准：年龄<18岁患者；严重肾功能不全患者；万古霉素用药期间进行透析、连续肾脏替代、体外肺氧合治疗患者；未达稳态血药浓度患者；数据不全、无法评价用药疗效患者。

1.3 血药浓度监测方法

药品为注射用盐酸万古霉素(希腊VIANEX S.A.公司生产),首次谷浓度采血时间为第5次给药前0.5 h抽取静脉血2 ml。检测仪器及方法：使用西门子全自动生化分析仪进行酶放大免疫测定法。万古霉素治疗目标浓度为10～20 μg/ml, 血药浓度在此范围内即为达标。

1.4 临床药师干预方法

对照组万古霉素给药剂量由临床医师根据患者年龄、体质量、感染部位、肌酐清除率等经验性给予干预措施。干预组由临床药师根据万古霉素个体化给药平台pharmVAN,输入患者性别、体质量、肌酐、设定治疗目标，平台给出初始方案设计，可预测给药后各时点的药物浓度，生成药时曲线；药师同时识别肾功能亢进(ARC)、低蛋白血症等特殊病理生理状况，制定适用于患者的万古霉素个体化给药剂量建议，与医师进行沟通进行剂量优化，监测患者万古霉素血药谷浓度和肾功能。

1.5 治疗效果和不良反应评价标准

参考《抗菌药物临床应用指导原则(2015版)》《抗菌药物临床试验技术指导原则》判定治疗效果：根据患者症状、体征、细菌学检查、实验室检查，分为治愈、好转和无效。治愈：患者症状、体征、细菌学检查和实验室检查指标均正常；好转：患者症状好转、血象及炎性指标基本恢复正常；无效：用药治疗72 h后患者评估病情未好转或加重。万古霉素不良反应主要为肾毒性，参照改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)关于急性肾损伤(AKI)的诊断标准[4]:排除疾病及其他药物影响后，48 h内血肌酐上升≥26.5 μmol/L或7 d内血肌酐上升幅度超过基线值的50%,停用万古霉素后肾功能好转，可考虑为万古霉素引起的AKI。

1.6 统计学方法

采用SPSS 25.0软件进行数据分析。正态分布的计量资料以均数±标准差

表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数或百分比表示，采用非参数检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 万古霉素初始谷浓度监测结果

干预组万古霉素初始谷浓度为(13.54±5.82)μg/ml, 对照组万古霉素初始谷浓度为(9.57±6.83)μg/ml, 干预组万古霉素初始谷浓度高于对照组(t=3.472,P=0.001)。对照组谷浓度<10 μg/ml有44例(72.13%),干预组谷浓度<10 μg/ml有20例(32.36%),对照组未达标率高于干预组。以谷浓度10～20 μg/ml作为达标浓度范围，对照组有15例(24.59%)达标，干预组有32例(51.61%)达标，干预组血药浓度的达标率高于对照组(Z=-4.501,P<0.001),见表2。

表2对照组与干预组万古霉素初始血药谷浓度结果比较

2.2 治疗效果及AKI发生率比较

干预组治愈13例，好转30例，无效19例(死亡1例),对照组治愈10例，好转28例，无效23例(死亡3例);2组治疗效果比较差异无统计学意义(Z=-0.909,P=0.364)。对照组AKI发生率为8.20%(5/61),干预组AKI发生率为6.45%(4/62),2组AKI发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.138,P=0.710)。

2.3 万古霉素个体化给药平台预测能力评价

万古霉素个体化给药平台pharmVAN对谷浓度的预测值为(18.90±3.20)μg/ml, 实测值为(13.54±5.82)μg/ml, 预测值高于实测值(t=6.351,P<0.001)。通过计算万古霉素实测谷浓度与pharmVAN预测谷浓度的权重偏差，评价万古霉素个体化给药平台pharmVAN对患者万古霉素初始谷浓度的预测效果。绝对权重偏差(%)=[(预测浓度-实测浓度)/实测浓度]×100%,权重偏差<30%时，可认为预测性能良好[5]。权重偏差<30%有28例，预测良好率为45.16%(28/62)。

3、讨论

本研究中临床药师指导的干预组万古霉素达标率显著升高。可见临床药师干预对于提高万古霉素达标率尤为重要[6- 8]。国内外对于药师干预的方法报道较多，Polat等[9]指出，临床药师从药物选择、给药途径、药物剂量调整、药物—药物相互作用、药物—食物相互作用、药物或营养溶液相互作用等方面向ICU团队提出建议，结果发现，AKI在对照组中更常见(P<0.05)。如果临床药师通过定期随访为ICU患者提供咨询服务，可降低AKI发生率，提高治疗效果。Cardile等[10]发现，在万古霉素的治疗过程中，临床药师积极干预可使稳态血药浓度缩短达到目标值的时间，显著提升临床效果，肯定了临床药师的作用。对于在住院过程中发生AKI的患者，药师干预提高了患者达到预期谷浓度目标的总百分比，有助于减少万古霉素导致的进一步肾损伤[3]。本研究结果显示，对照组与干预组万古霉素治疗效果和AKI发生率比较均无统计学差异，虽然未显示出药师参与的个体化给药方案对重症患者万古霉素临床疗效和肾功能产生影响，但治愈和好转的例数有所增加，死亡例数减少。

目前国内已开发出多项万古霉素个体化给药辅助决策系统，如JPKD vancomycin软件、pharmVAN平台及SmartDose软件等。陆灏迪等[11]研究报道，万古霉素的个体化治疗通过使用JPKD vancomycin软件，计算患者的药动学参数，应用贝叶斯法估算稳态的血药浓度，使用万古霉素群体药代动力学软件优化给药方案，提高了万古霉素的达标率，预测给药后的万古霉素谷浓度，尽早识别给予极量仍不能达标的患者。女性、清除率低和术后患者使用JPKD-vancomycin软件预测万古霉素谷浓度时的准确性较其他人群降低[12]。刘雪姣等[13]研究得出结论，pharmVAN预测值与实测值的绝对权重偏差<30%有12例，预测良好率为17.6%,个体化给药辅助决策系统pharmVAN和SmartDose对ARC患者万古霉素初始给药方案稳态谷浓度的预测能力不佳。本研究采用操作简易方便的pharmVAN平台进行药学干预和预测，得出结论，个体化给药平台pharmVAN对谷浓度的预测值高于实测值，权重偏差<30%有28例，预测良好率为45.16%,虽高于刘雪姣等[13]研究结果，但预测能力仍然偏低。本研究的局限性和不足：样本量较小，且未能评估对万古霉素调整给药方案谷浓度的预测能力，仅使用pharmVAN个体化给药系统，较为单一；资料来源仅为ICU的成人患者，未扩大到所有使用万古霉素抗感染的人群，在今后的研究中将进一步扩大样本量和研究人群，采用多种个体化辅助用药系统，以期提供更多的临床数据进行更深入的研究。

综上所述，本研究通过观察临床药师指导和干预下通过个体化用药软件和患者基本特征优化万古霉素初始给药方案，显著提高了万古霉素血药浓度的达标率，未增加AKI发生率，临床药师应充分发挥自己的药学优势，为患者提供高质量的药学服务模式，为万古霉素的个体化给药提供帮助。

参考文献:

[7]郑香宜,吴建华,吴东方.万古霉素血药浓度低于目标治疗浓度因素分析及给药方案优化[J].中国药师,2022,25(8):1442-1447.

[8]黄志莉,李兴德,宋沧桑,等.某三甲医院111例次万古霉素血药浓度监测结果与临床应用分析[J].中国药物滥用防治杂志,2023,29(3):431- 436.

[11]陆灏迪,唐莲,薛盛敏,等.万古霉素群体药代动力学在肾功能亢进患者中的临床验证[J].中华危重病急救医学,2018,30(5):444- 448.

[12]陆灏迪.临床药师指引下基于群体药代动力学优化万古霉素给药方案的研究[D].南京:南京医科大学,2019.

[13]刘雪姣,岳慧杰,李玉娇,等.个体化给药辅助决策系统pharmVAN､SmartDose对肾功能亢进患者万古霉素血药浓度预测能力的回顾性评估[J].药学与临床研究,2023,31(1):17-20.

基金资助:江苏省药学会—恒瑞医院药学基金科研项目(H202132);

文章来源:高杏,李丽,丑晓华.临床药师指导下重症感染患者万古霉素个体化给药剂量优化[J].临床合理用药,2024,17(26):160-162.