首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 药学论文 > 临床药学论文 > 脑出血术后继发颅内感染及血流感染的药学实践

脑出血术后继发颅内感染及血流感染的药学实践

2024-10-11 136 上传者：管理员

摘要：肺炎克雷伯菌属于肠杆菌科细菌，是较常见的条件致病菌，具有多种耐药机制，是引起医院获得性血流感染、外科手术部位、消化道及呼吸道感染的常见致病菌，可引起医院感染暴发流行。肺炎克雷伯菌等肠杆菌科细菌的致病性较强，定植率相对较低，临床标本分离到MDR/XDR肠杆菌科细菌时应引起重视[1-2]。自20世纪90年代以来，随着超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌的出现及流行，碳青霉烯类药物逐渐应用于临床，并随着其广泛使用，碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）也于1997年登上历史的舞台[3]。根据CHINET 2019年全国细菌耐药监测报告，肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类药物（美罗培南、亚胺培南）的耐药率分别为26.8%、25.3%，较2018年（29.5%、27.6%）略有下降，地区间差别显著，其中河南省最高，为62.1%，较2018年上升了0.6%[4]。CRKP流行的广度、速度，对人类的健康造成威胁。术后感染是神经外科手术的常见并发症，也是困扰临床医师及药师的难题之一。本文引用相关文献资料，分析讨论1例难治性CRKP颅内合并血流感染病例，同时分享鞘内注射庆大霉素治疗颅内感染的经验。

关键词：
碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌
肠杆菌科细菌
脑出血
血流感染
颅内感染
加入收藏

肺炎克雷伯菌属于肠杆菌科细菌，是较常见的条件致病菌，具有多种耐药机制，是引起医院获得性血流感染、外科手术部位、消化道及呼吸道感染的常见致病菌，可引起医院感染暴发流行。肺炎克雷伯菌等肠杆菌科细菌的致病性较强，定植率相对较低，临床标本分离到MDR/XDR肠杆菌科细菌时应引起重视[1-2]。自20世纪90年代以来，随着超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌的出现及流行，碳青霉烯类药物逐渐应用于临床，并随着其广泛使用，碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌(CRKP)也于1997年登上历史的舞台[3]。根据CHINET 2019年全国细菌耐药监测报告，肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类药物(美罗培南、亚胺培南)的耐药率分别为26.8%、25.3%,较2018年(29.5%、27.6%)略有下降，地区间差别显著，其中河南省最高，为62.1%,较2018年上升了0.6%[4]。CRKP流行的广度、速度，对人类的健康造成威胁。术后感染是神经外科手术的常见并发症，也是困扰临床医师及药师的难题之一。本文引用相关文献资料，分析讨论1例难治性CRKP颅内合并血流感染病例，同时分享鞘内注射庆大霉素治疗颅内感染的经验。

1、临床资料

患者，女，50岁，身高160 cm, 体质量56 kg, 体质指数21.88 kg/m2,因“突发头痛呕吐1 d”,至当地医院急诊，查头颅CT提示“蛛网膜下腔出血”。为进一步治疗于2018年11月1日来医院急诊，查CTA提示“前交通动脉瘤”,急诊以“自发性蛛网膜下腔出血，颅内动脉瘤”收住入院。于11月2日行“大脑前交通动脉瘤夹闭术+脑室外引流术”,予头孢呋辛预防手术部位切口感染，术后转入ICU,诊断：自发性蛛网膜下腔出血，前交通动脉瘤。

患者入科后予以护胃、镇静、镇痛、脱水、祛痰等对症处理。停用镇静剂后，患者格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分：2+T+5分，体温最高38.8 ℃,血常规示：白细胞计数(WBC) 11.9×109/L、中性粒细胞百分比(NEUT%)83.8%、C反应蛋白(CRP)64.5 mg/L、降钙素原(PCT)0.07 ng/ml, 胸部CT可见两肺多发斑片影。考虑有双肺肺炎，医嘱停头孢呋辛，改为哌拉西林/他唑巴坦4.5 g静脉滴注，每6小时1次抗感染治疗。为降低颅内感染风险，11月7日(术后第5天)常规拔除脑室外引流管。

11月8日胸部CT提示双肺较前明显吸收、好转；但由于1 d前拔除脑室外引流管，后头颅CT提示脑积水加重，神经外科会诊：行腰大池置管引流术。同时行脑脊液检查，常规示：有核细胞56×106/L,NEUT% 75%;脑脊液生化示：葡萄糖3.88 mmol/L,蛋白含量35.70 mg/dl。考虑颅内感染，予停哌拉西林/他唑巴坦，调整为美罗培南2 g静脉滴注，每8小时1次联合利奈唑胺0.6 g静脉滴注，每12小时1次抗感染治疗。

11月9日患者神志昏迷，脑脊液性状浑浊，脑脊液常规示：有核细胞2 600×106/L[成人(0～8)×106/L],NEUT% 96%(0～6%);脑脊液生化示：葡萄糖1.93 mmol/L(腰椎穿刺：2.5～4.4 mmol/L,脑室穿刺：3.0～4.4 mmol/L,小脑延髓池穿刺：2.8～4.2 mmol/L),蛋白含量102.80 mg/dl(腰椎穿刺：0.2～0.4 mg/dl, 脑室穿刺：0.05～0.15 mg/dl, 小脑延髓池穿刺：0.10～0.25 mg/dl),脑脊液培养阴性。考虑到患者需要长期人工气道，后行气管切开手术。根据医院ICU神经外科术后颅内感染以革兰阴性菌为主的特点，给与鞘内注射多黏菌素B可有效提高颅内感染病原学的清除率，提高患者生存率[5]。患者已给予美罗培南联合利奈唑胺治疗，疗效不佳；同时，考虑到患者经济因素，给与多黏菌素B治疗费用较高，而氨基糖苷类如庆大霉素可能是较好的选择；鉴于氨基糖苷类静脉给药，其脑脊液通透性差，为此临床药师和临床医师一起讨论，建议加用氨基糖苷类鞘内注射，后给予庆大霉素4 mg鞘内注射，隔日1次。

11月10日夜间，患者再次高热，体温最高39.5 ℃,WBC 20×109/L,NEUT% 85.8%,CRP 155.4 mg/L,PCT 0.99 ng/ml, 留取血培养，并拔除深静脉导管。11月13日血培养回报为耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌，停用利奈唑胺，保留美罗培南，并根据药敏结果加用阿米卡星0.6 g静脉滴注，每天1次，同时继续给予庆大霉素鞘内注射治疗。

11月14日，患者呼叫时可睁眼，GCS评分：3+T+5分，评分较前提高，体温恢复至正常37 ℃,第2次血培养结果回报阴性；复查腰穿行脑脊液检查，发现颜色为淡黄澄清，常规示：有核细胞20×106/L,NEUT% 68%,生化示：葡萄糖3.38 mmol/L,蛋白含量73 mg/dl, 考虑颅内感染好转，予停用庆大霉素鞘内注射，并拔除腰大池引流管。

11月19日，患者神志模糊，病情平稳，GCS评分：4+T+5分，气管切开面罩吸氧，体温正常，复查血常规及炎性指标如CRP及PCT均正常，血培养结果阴性，予以转入神经外科。转出ICU诊断：蛛网膜下腔出血；左侧前交通动脉瘤；脑积水；肺部感染；颅内感染；血流感染。转入神经外科后，患者继续给予美罗培南联合阿米卡星抗感染治疗1周后，调整为哌拉西林/他唑巴坦4.5 g静脉滴注，每8小时1次抗感染治疗5 d, 患者各项生命体征平稳，12月2日转入康复医院行康复治疗，12月10日电话随访患者家属，患者一般情况可，未再发热。

2、讨论

2.1 颅内感染的局部用药

神经外科术后颅内感染已成为成年患者医院相关性中枢神经系统感染的重要原因[6]。研究表明，神经外科术后颅内感染以革兰阴性菌为主，而在革兰阴性菌中，最常见的细菌有鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌及铜绿假单胞菌[5]。2017年IDSA临床实践指南推荐在全身性抗菌药物治疗效果不佳的医疗相关性颅内感染的患者中，应考虑局部给药[7]。氨基糖苷类、多黏菌素被推荐用于局部鞘内给药，用于治疗革兰阴性菌性脑膜炎。目前多黏菌素B国内费用较高，氨基糖苷类价格低廉，庆大霉素药品说明书明确写明可鞘内注射给药，因此在美罗培南和利奈唑胺联合用药的情况下，临床药师推荐庆大霉素4 mg, 隔日1次用于经验性颅内感染局部给药的用药选择。Tängdén等[8]进行了一项非随机观察研究，评估了各种静脉注射抗菌药物联合鞘内注射庆大霉素的疗效，单个医疗中心连续31例革兰阴性脑膜炎患者中，有13例表明联合治疗优于静脉应用抗菌药物治疗，联合治疗组的13例患者治愈率较高(P=0.03),复发率较低。成人脑脊液灭菌所需的平均治疗时间为2～4 d[9]。本例报告发现，从临床诊断颅内感染到好转，鞘内注射共5 d, 患者脑脊液各项指标及神志好转，体温基本正常，因此，鞘内注射时间5 d可能也是合理的疗程，需要结合临床症状体征的改善，脑脊液常规生化的好转及微生物学的清除来综合决定。从本案例可看出鞘内注射庆大霉素治疗颅内感染可取得较好的疗效，尤其为耐药率较低及经济落后地区患者提供一定的治疗选择。

2.2 碳青霉烯类药物联合其他抗菌药物治疗CRKP血流感染的效果

在过去10年期间，CRKP患病率在世界范围内增加，且病死率增加，尤其是血流感染的患者[10]。鉴于有效和安全的药物数量有限，已提出多种治疗CRKP的策略，其中最受支持的策略之一是抗菌药物联合方案，以改善抗菌活性，抑制耐药性的出现，并克服单个药物的药代动力学弱点。目前证明联合治疗的效果显著，尤其对于死亡风险高的患者，及时控制感染源及合理的抗菌治疗方案有更好的临床预后[11]。但哪种组合较好的问题仍未得到解决[12]。在不同组合中，含碳青霉烯类药物的组合在部分研究中有更好的治疗结果[13-14]。

Daikos等[14]研究显示，单药治疗组患者病死率高于联合治疗组(44.4% vs. 27.2%,P=0.018),联合治疗的患者病死率为19.3%。Tumbarello等[15]通过回顾性队列研究意大利5家学术医学中心2010年1月1日—2013年12月31日CRKP血流感染的661例患者发现，当产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌(KPC-KP)分离株美罗培南最低抑菌浓度(MIC)≤8 mg/L时，含美罗培南联合治疗与存活率显著相关，但当美罗培南MIC≥32 mg/L时，无益处。2018年该研究团队进一步讨论了关于大剂量碳青霉烯类药物联合治疗对CRKP患者是否有临床疗效，研究发现，大剂量对碳青霉烯类药物MIC≥16 mg/L的菌株有增效作用[16]。另外，有学者提倡碳青霉烯类药物保留方案，以减少碳青霉烯类药物在感染控制和抗菌药物管理计划中的使用，旨在控制CRKP的高度流行[17]。在KPC-KP感染的治疗方案中包含碳青霉烯类药物的必要性是值得怀疑的：首先，许多KPC-KP分离株的碳青霉烯类药物MIC>32 mg/L,因此即使是大剂量延长输注也不一定有效；其次，目前尚无数据显示在治疗KPC-KP分离株引起的感染时，碳青霉烯类药物与其他体外敏感抗菌药物如多黏菌素、庆大霉素等有协同作用；最后，与碳青霉烯类药物使用相关的抗菌药物选择性压力可能导致KPC-KP在定植患者中持续存在，对患者个体及医院CRKP局部流行产生不利影响。

鉴于以上文献资料分析结果，临床药师与临床医师交流，采纳美罗培南2 g静脉滴注，每8小时1次联合阿米卡星0.6 g静脉滴注，每天1次抗感染治疗方案，经抗血流感染治疗后，患者的血培养结果阴性，感染相关指标呈下降趋势，体温处在正常值范围内。

在CRKP血流感染治疗方面，目前尚无相关大型随机对照研究作为证据指导临床用药，临床医师只能参照回顾性观察研究确定抗菌药物治疗方案，大多数现有的回顾性研究强调应用体外敏感抗菌药物(如多黏菌素、替加环素、氨基糖苷类抗菌药物、磷霉素等)联合治疗的有效性。

参考文献:

[1]王明贵.广泛耐药革兰阴性菌感染的实验诊断､抗菌治疗及医院感染控制:中国专家共识[J].中国感染与化疗杂志,2017,17(1):82- 93.

[2]覃金球,丘岳,郭世辉,等.肺炎克雷伯菌的分布及耐药性分析[J].中国感染与化疗杂志,2017,17(3):269-272.

基金资助:国家应急项目(2020YFC0844900); 湖北省卫生健康委员会联合基金项目(WJ2019H181);

文章来源:张青,舒成仁,王雨来,等.脑出血术后继发颅内感染及血流感染的药学实践[J].临床合理用药,2024,17(28):155-157.