急性阑尾炎(acute appendicitis, AA)为临床常见急腹症，起病急且进展迅速，根据病理亚型AA可分为复杂性急性阑尾炎(complicated acute appendicitis, CA)和非复杂性急性阑尾炎(uncomplicated acute appendicitis, UCA)两种，CA指的是伴随坏疽、穿孔或局部脓肿形成的AA,二者分别可采取手术和非手术的治疗方式，但两者在临床上鉴别较为困难[1]。因此，寻找一种能够在术前准确鉴别二者的方法极为重要。计算机断层扫描(computed tomography, CT)影像学特征和临床特征均在一定程度上有助于预测AA病理亚型，有助于不同AA的术前诊断和优化治疗。近年来，影像组学已成为一个前景广阔的新兴领域，它通过高通量提取大量影像学特征，分析病变形状和纹理特征，对医学图像进行深入的探索和分析，揭示肉眼无法观测到的图像中隐藏的、复杂的细节，不受医师的工作经验及主观因素的影响，能够根据不同疾病的异质性反映潜在的相关表型信息以提供对疾病的全面定量分析[2]。为了进一步深入探索影像组学在AA中的应用价值，本研究通过CT影像组学特征结合临床特征构建模型来鉴别CA和UCA,为患者精准治疗提供临床决策依据。

1、材料与方法

1.1 患者群体

经医院机构伦理审查委员会的批准，本课题组收集了2019年7月至2023年3月期间在本院经手术病理诊断为AA的患者病例资料。纳入标准：①年龄≥14岁；②有手术记录和组织病理学结果；③患者术前24 h行腹部或盆腔CT平扫；④发病后没有使用抗生素治疗；⑤临床资料完整。排除标准：①呼吸、胃肠道蠕动或金属伪影所致的影像质量不佳；②因严重的阑尾周围积液、粘连或肠管重叠而在CT上看不清阑尾轮廓；③经手术组织病理学证实为非急性阑尾炎(如慢性阑尾炎、阑尾黏液囊肿、阑尾黏液性肿瘤、阑尾神经内分泌肿瘤或阑尾癌等);④合并精神病患者；⑤同期实施其他手术；⑥合并有免疫系统或血液系统相关疾病或肿瘤。经上述标准最终纳入212例患者，其中CA 63例(男性31例、女性32例),UCA 149 例(男性81例、女性68例),按7∶3的比例随机分为训练集(CA 44例、UCA 104例)和测试集(CA 19例、UCA 45例)。

1.2 仪器及扫描范围

仪器使用美国GE公司64排计算机断层扫描仪常规螺旋扫描，取仰卧位，扫描范围从横膈膜到耻骨连合。主要扫描参数：螺距0.984,管电压100～120 kV,有效管电流200～300 mAs, 扫描层厚5 mm。

1.3 影像及临床资料分析

患者的CT影像和临床数据来自本院的常规临床记录和图像存档与通信系统(picture archiving and communication system, PA-CS)和医院信息系统(hospital information system, HIS)系统。本课题组回顾性分析的临床资料包括性别、年龄、白细胞(WBC)、中性粒细胞(NEUT)、血红蛋白(HGB)、血小板(PLT)、白蛋白(ALB)、球蛋白(GLO)、C反应蛋白(CRP)、中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、血小板与淋巴细胞比值(PLR)和术后病理诊断结果。

1.4 图像分割

所有图像以数字化医学影像与通信(digital imaging and communications in medicine, DICOM)格式存储。所有CT图像分别由两名具有10年以上工作经验的影像科医生评估，他们对组织病理学和临床数据不知情，且不可以相互讨论影像结果或病情。使用3D Slicer(Version: 5.0.2)手动分割感兴趣区域(region of interest, ROI),逐层勾画出阑尾的3D形态。他们分别完成了所有图像的分割。完整的示意图如图1所示。为保证结果的可重复性，所有CT图像经过重采样和标准化预处理，并通过组内相关系数(intraclass correlation coefficient, ICC)评估观察者之间的重现性，ICC>0.75表示一致性良好。

图1 本研究的工作流程  

1.5 影像组学特征提取/选择

基于Python(Version: 3.5.6)的pyradiomics程序包(Version: 3.0),从这些ROI提取特征，提取的特征包括一阶特征(first-order features)、灰度共生矩阵特征(gray-level co-occurrence matrix features, GLCM)、灰度依赖矩阵特征(gray-level dependence matrix features, GLDM)、灰度行程长度矩阵特征(gray-level run length matrix features, GLRLM)、灰度大小区域矩阵特征(gray-level size zone matrix features, GLSZM)、相邻灰度差异矩阵特征(neighborhood gray-tone difference matrix features, NGTDM)和基于形状的特征(shape-based features, SHAPE)。接着，对训练集的影像组学特征进行降维和筛选。首先，对两名影像科医生分割的ROI提取特征进行ICC校验，保留ICC>0.75的稳健特征。接着，对所有特征进行显著性检验，筛选出P<0.05的特征。最后，采用最大相关最小冗余(minimum redundancy maximum correlation, mRMR)和最小绝对收缩选择算子(least absolute shrink and selection operator, LASSO)方法从中筛选出最具意义的特征用于后续建模，见图2。所有特征的选择过程都在训练集上执行，并将其应用于测试集。

图2 影像组学特征降维及筛选过程   

1.6 影像组学特征模型的建立

分别选择3种主流的机器学习算法结合筛选的影像组学特征构建模型，包括Logistic回归(logistic regression, LR)、支持向量机(support vector machine, SVM)和随机森林(random forest, RF)。通过受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线下面积(area under the curve, AUC)、95%置信区间(confidence intervals, CI)、准确性、敏感性、特异性、阳性预测值(positive prediction value, PPV)、阴性预测值(negative prediction value, NPV)等指标，评估和比较这3种模型的诊断性能，并筛选出最佳的影像组学模型，获得影像组学标签。

1.7 临床及组合模型的构建与验证

对每个临床特征进行单因素、多因素LR分析，以获取最终具有统计学意义的临床特征，用于建立临床模型，并导出临床标签。基于SVM算法，结合影像组学标签和临床标签，构建一个组合模型。通过对所有模型的性能进行评估，包括计算其AUC、95%CI、准确性、灵敏度、特异性、PPV和NPV等指标，并利用决策曲线分析(decision curve analysis, DCA)来定量评估模型在不同阈值概率下的净收益，以评价模型的预测性能和临床价值。

1.8 统计学方法

应用SPSS软件(Version: 26.0,IBM)及Python软件进行统计分析。离散变量使用χ2检验，用比率(%)表示；对连续变量先行正态性检验来判断数据是否呈正态分布，正态分布的数据使用独立样本t检验，用表示；非正态分布数据使用Mann-Whitney U检验，用M(P25～P75)表示。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 患者的人群和影像学特征

共纳入了212例患者(男性112例，女性100例),其中训练集148例，测试集64例。表1结果表明，训练集和测试集之间差异无统计学意义(P>0.05)。表2总结了患者的临床特征基线分析结果。在训练集中，年龄、WBC、NEUT、CRP、NLR、PLR均差异有统计学意义(P<0.05)。在测试集中，WBC、NEUT、CRP差异有统计学意义(P<0.05)。单因素和多因素LR分析显示， 年龄和CRP差异均有统计学意义(P<0.05),见表3。

表1 训练集和测试集之间临床数据的比较

表2 CA和UCA在训练集和测试集中的临床数据比较

表3 应用单因素和多因素Logistic回归分析选择模型开发的临床特征

2.2 影像特征模型及其性能

从每个ROI中共提取1 834个影像学特征，经过降维和筛选后，保留了16个最有价值的特征，见图3。3种影像组学模型(包括LR、SVM、RF)在训练集和测试集中的ROC曲线如图4所示。在训练集中，最佳影像组学模型为RF,其AUC为1.000,准确度为1.000,灵敏度为1.000,特异性为0.990,PPV为0.978,NPV为1.000。其次为SVM,其AUC为0.916,准确度为0.851,灵敏度为0.864,特异性为0.846,PPV为0.704,NPV为0.936。最后为LR,其AUC为0.909,准确度为0.811,灵敏度为0.886,特异性为0.779,PPV为0.629,NPV为0.942。然而，在测试集中，RF的AUC仅为0.730,LR的AUC为0.828,表现最佳的是SVM,其测试集的AUC、准确率、灵敏度、特异性、PPV、NPV分别为0.842、0.750、0.895、0.689、0.548、0.939,见表4。RF模型表现出过拟合的趋势，为了保证模型的稳定性，最终选择SVM模型作为最佳的影像组学模型。

图3 影像组学模型的16个最佳影像组学特征   

2.3 组合模型构建和验证

通过将临床标签和影像组学标签相结合，建立了1个组合列线图模型。利用SVM建立了临床模型、影像组学模型和组合模型，并统一客观地评价不同模型的诊断效果，各评价指标及Deng Long检验结果见表4。3种模型在训练和测试集中的ROC曲线如图5所示。在训练集和测试集中，组合模型的AUC最大(训练集为0.943,测试集为0.855),组合模型诊断性能最优。3种模型的DCA如图6所示，结果表明组合模型具有更好的预测性能和临床应用价值。

3、讨论

AA既是急性腹痛的最常见原因，也是全球外科急诊疾病之一[3]。组织病理学是诊断AA的金标准。根据组织病理学结果，AA可分为CA和UCA,这两者可以选择不同治疗方式。根据指南和相关研究表明，CA首选手术治疗， UCA推荐非手术治疗，虽然有一定的复发风险，但也是安全有效的[1,4]。对于UCA患者，非手术治疗有着效果好、费用低，并发症发生率低和住院时间缩短等优点[5]。因此，术前准确区分CA和UCA对于AA的治疗至关重要。

图4 影像组学模型(LR、SVM、RF)的接收器操作特征曲线   

表4 训练集和测试集中预测CA的不同模型的诊断性能

近年来，影像技术的发展对AA的诊断起到了巨大作用，这些影像技术包括超声波(ultrasound, US)、计算机断层扫描(computed tomography, CT)和磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)。其中，US诊断AA的敏感性和特异性均低于CT[6]。MRI扫描时间长、价格比较昂贵，不适用于作为AA的一线诊断工具。因此，CT成为成人AA的常规临床诊断工具。既往有关研究表明通过CT征象进行CT分级后与AA的病理亚型相关密切[7]。然而，常规的CT征象对AA的评估主要基于医师的裸眼观察和经验性分析，关于AA的影像学特征分类目前尚未形成共识[8]。此外，有研究表明基于临床特征的机器学习方法对于AA的病理亚型鉴别也有很大价值[9,10]。有研究将CT常规征象和临床特征相结合后用于鉴别不同AA也表现出优良的鉴别性能[11]。由上可知，CT影像学特征和临床特征均在一定程度上有助于预测AA病理亚型，有助于不同AA的术前诊断和优化治疗。

本研究通过筛选临床特征和影像组学特征建立了一个临床模型、影像组学模型以及组合模型，其中组合模型的AUC最大，训练集和测试集分别为0.943(95%CI为0.896～0.990)和0.855(95%CI为0.759～0.951),结合DCA结果表明，组合模型对CA和UCA表现出最优的预测性能和临床价值。

图5 临床模型、影像组学模型和组合模型的接收器操作特性曲线  

图6 临床模型、影像组学模型和组合模型的决策曲线分析   

3.1 年龄和CRP是CA的独立预测因素

本研究通过单因素和多因素LR分析表明，年龄和CRP是CA的独立预测因素。CA患者的年龄高于UCA ,这与既往有关研究[12,13]结果一致，可能随着年龄的逐步增长，患者的免疫功能呈下降趋势，因此与年轻人相比，老年人的炎症可能更重，更容易发展为CA。CA的CRP远高于UCA,这与有关研究[10,14]结果一致，可能原因是CRP作为一种常见的炎症指标，当机体发生感染或受到炎症刺激时，CRP会升高，由于CA伴有坏疽、穿孔或局部脓肿形成等并发症，感染程度比UCA更重，所以CRP 水平也会更高。

3.2 SVM模型是最佳的影像组学模型

本研究中，SVM和RF模型相较于LR模型表现更为出色，这可能暗示着AA数据可能是非线性的，因此使用线性算法的LR模型效果不如非线性的RF和SVM。RF是一种通过集成多个决策树进行决策的算法，具有高准确性，还可以进行属性选择。然而，当处理小样本队列时，它的泛化能力较差，可能会出现过拟合问题。SVM则表现出令人满意的稳定性和效率，在使用少量或大量样本训练时几乎具有相同的性能[15]。

3.3 影像组学特征与临床特征结合

利用筛选出来的16个影像组学特征和2个临床特征，基于SVM分别构建了临床模型、影像组学模型和组合模型，结果表明影像组学模型与组合模型均能很好地对CA和UCA进行鉴别，但影像组学通过结合年龄和CRP这2个临床特征后，组合模型诊断性能得到提升，这表明，对于鉴别CA和UCA,影像组学特征很重要，但是临床特征也不可或缺。

本研究的局限性：这是一项单中心的回顾性分析，由于临床案例数量及临床特征有限，因此可能存在选择性偏差，手动分割感兴趣区域可能受个人主观因素的影响。为了更好地探究CT影像组学在临床中的应用，未来本课题组将计划进行多中心随机对照研究(RCT),以扩大样本规模，并通过深度学习实现完全自动化的分析，同时将更多临床特征纳入研究，以进一步验证模型的科学性。

综上所述，本研究开发并验证了一种基于CT影像组学结合临床特征来预测CA和UCA的组合模型，组合模型表现出最好的诊断性能，也许这可作为精准医学的一种潜在方法，可用于改进临床治疗策略，为患者制定更精准的个体化治疗方案，减轻患者病痛的同时，提高患者生活质量，践行“健康中国行动”发展战略。

参考文献:

[2]汪嫚,俞咏梅,陈鹏飞.基于MRIT2-FLAIR序列影像组学鉴别无水肿型肺腺癌脑转移瘤与腔隙性脑梗死[J].右江民族医学院学报,2023,45(1):128-133.

[7]马金连,王远成,刘芳,等.急性阑尾炎患者CT分级与病理表现及血清炎症标志物关系分析[J].临床军医杂志,2023,51(10):1078-1080,1084.

基金资助:广西特聘专家项目(桂人才通字[2019]13号);广西医学高层次领军人才培养“139”计划项目资助(桂卫科教发[2018]22号);

文章来源:李文武,卜慧萍,姚明哲等.基于CT影像组学结合机器学习预测复杂性与非复杂性急性阑尾炎[J].右江民族医学院学报,2024,46(01):57-64.