代谢综合征(MS)是一组以胰岛素抵抗、超重/肥胖为核心，同时伴有糖脂代谢异常、高血压等的代谢失衡综合征。流行病学调查研究显示，我国成年人MS患病率呈上升趋势，已由2012年的24.2%[1]上升至2018年的33.6%[2],预计2040年全球MS总患病人数可高达25.68亿[3]。因其复杂的病理生理状态及高患病率，已成为心血管系统疾病的重要危险因素之一，因此探讨MS相关预测因子的研究进展有利于早期识别、预判MS,并及时采取有效的干预措施。

研究显示，MS患病率与超重/肥胖的患病率趋势一致，随着对脂肪组织分类及功能的深入研究，脂肪细胞不再单是一个惰性的能量储存库，其释放的各种因子显著影响胰岛素的调节和糖脂代谢，在MS中起着至关重要的作用，尤其是内脏脂肪的堆积是MS的标志之一[4]。心外膜脂肪组织(EAT)是一种特殊的内脏脂肪，在心肌与心包脏层之间沉积，特殊的解剖位置和生理结构决定其重要的地位和作用，其厚度可反映内脏和心肌脂肪积累；EAT具有代谢活性并且是多种生物活性分子的来源，其形态和体积的变化与多种心血管和代谢性疾病密切相关。本文就EAT与MS之间关系的最新研究进展进行综述。

1、EAT概述

EAT被称为紧邻心脏的脂肪库，位于心肌和脏层心包之间，由冠状动脉的分支供血，和心肌共享相同的微循环，因其与心脏的解剖学连续性，EAT可以局部调节心肌和冠状动脉[5]。EAT分布不均匀，集中分布于房室沟和室间沟，约覆盖心脏表面的80%,占心脏总质量的15%～20%[6]。显微镜下，EAT主要由脂肪细胞组成，还包括炎症组织、基质血管组织和神经组织。EAT作为一种脂肪组织，是一种储能器官，可以储存丰富的脂肪酸和甘油三酯，为邻近心肌提供机械保护，并为机体提供所需能量。同时EAT具有双重调节作用：生理状态下，EAT作为一个重要的内分泌组织，具有高代谢活性，摄取和释放游离脂肪酸(FFA)的能力超于其他内脏脂肪组织，摄取与释放调控的平衡既为心肌提供能量代谢底物和维持能量稳态，又可保护心肌免受脂质蓄积引起的脂毒性损伤[7]。另外，EAT可通过血管分泌和旁分泌释放抗炎细胞因子，如脂联素、网膜素、肾上腺髓质素、白细胞介素10(IL-10),能够保护心脏免受氧化应激、改善内皮功能、辅助调节全身代谢、参与能量稳态[8]。病理状态下，EAT结构发生重塑导致功能失调，增加脂肪分解代谢产物FFA的释放，保护性细胞因子分泌减少，有害脂肪因子如瘦素、内脏脂肪素、抵抗素释放增加，促炎因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、IL-1β、IL-6、纤溶酶原激活剂抑制剂1(PAI-1)表达明显增加[9]。

近年来临床实践中尝试应用不同的成像技术试图获得EAT的量化，并作为异位脂肪的标记和治疗靶点。关于EAT的测量，目前主要采用超声心动图、心脏磁共振成像(MRI)或多探测器计算机断层扫描(MDCT)3种成像技术，可获取EAT厚度和EAT体积的定量监测。MRI可以精确地分辨脂肪组织，是测量EAT的“金标准”,有良好的重现性，但更昂贵和烦琐，通常不作为常规评估工具；MDCT可获得EAT厚度和体积，检查精确性、可重复性高，同时可对心脏冠状动脉的钙化性质、狭窄程度进行评估，但MDCT对人体有一定的辐射危害，且在肾功能不全及对比剂过敏等情况中应用受限；超声心动图提供了一种简单无创、准确且易于使用的评估，费用相较MRI和MDCT低，同时可对心脏结构、心功能进行评估，但该方法受医师操作经验影响较大，重现性较差[10],故个体化选择合适的测量方法需要更多的临床证据提供参考依据，未来对EAT的精确测量是一项挑战。

2、EAT与MS

EAT具有特殊的解剖位置及代谢活性，研究表明EAT厚度增加与MS发生率增加呈正相关，在MS的发生及进展中发挥着重要作用[11]。此外，多项Meta研究表明，即使在MS不同组分中，EAT测量值总是高于非MS患者[12];深入分析显示EAT厚度每增加1个单位，MS患病率随之增加2.3倍[13],提示EAT厚度的异常增加可以作为MS的预测因子。

2.1 EAT与胰岛素抵抗、糖代谢异常

胰岛素抵抗是MS的核心，与MS各组分密切相关，是贯穿MS发生、发展全过程的核心要素。一项横断面研究分析EAT与胰岛素抵抗之间呈正相关，以8 mm为界限对比EAT厚度与葡萄糖水平、稳态模型胰岛素抵抗指数之间存在显著差异[14],提示EAT与胰岛素敏感性及糖代谢相关。近年来，关于EAT与胰岛素抵抗、糖代谢异常的机制研究逐渐增多。EAT具有高分泌活性，其表达和释放的代谢产物、细胞因子、炎性介质可通过多个环节参与胰岛素抵抗的发生。病理状态下EAT发生重塑，摄取、释放FFA调节失衡，造成大量FFA被释放入血，血清中FFA含量迅速升高，进而增加肝脏糖异生，促进基础状态胰岛素分泌增加并使肝脏清除胰岛素的能力下降，最终造成胰岛素抵抗及高胰岛素血症[15]。EAT释放的炎症因子如TNF-α、MCP-1多环节干扰脂肪细胞中胰岛素信号传导通路，影响葡萄糖转运，葡萄糖转运减少引起局部及全身胰岛素抵抗，出现糖代谢异常；胰岛素抵抗反过来又会加重糖脂代谢紊乱，促进脂肪细胞的异位蓄积，引起EAT肥大增生，二者形成恶性循环[16]。Gruzdeva等[17]研究发现MS患者EAT释放脂联素的水平较正常人降低40%,脂联素具有增强胰岛素敏感性的作用，脂联素水平降低促进了胰岛素抵抗的发生及糖代谢异常。Aitken-Buck等[18]研究发现EAT中和胰岛素抵抗相关的抵抗素mRNA表达增加，也是产生胰岛素抵抗的机制之一。

研究证实EAT的体积/厚度与空腹血糖水平、2型糖尿病相关，表明EAT体积/厚度可能是2型糖尿病的预判指标；并且EAT体积/厚度与2型糖尿病患者心血管事件与死亡终点相关，将EAT体积/厚度加入心血管事件预测模型中，高水平EAT体积/厚度能明显提高模型预测心血管疾病风险的能力，是增加心脏猝死的因素[19]。应用超声心动图技术评估2型糖尿病患者的EAT厚度，结果显示EAT厚度与胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良指数显著相关[20],研究提示EAT与胰岛素敏感性和葡萄糖代谢相关。一项针对非糖尿病受试者的研究中，EAT厚度与空腹血糖及空腹血糖受损相关[21],提示EAT可能是评估糖尿病及代谢性疾病危险分层的新指标。

EAT分泌脂肪因子、炎性介质会抑制胰岛素信号转导通路，降低胰岛素敏感性，发生胰岛素抵抗、糖代谢异常。由此可见，EAT与MS中胰岛素抵抗、糖代谢异常密切相关，改善EAT可改善胰岛素抵抗及糖代谢异常状态，进而为防治以胰岛素抵抗为核心的MS提供新的思路。

2.2 EAT与超重/肥胖、脂代谢异常

《2023年欧洲心脏病学会糖尿病和心血管疾病管理指南》指出超重/肥胖是MS的关键组成部分，强调MS的诊断以中心性肥胖为前提[22]。随着“脂肪细胞生物学”研究的深入，学者们对脂肪组织的内分泌活性产生强烈的兴趣，更加关注超重/肥胖与代谢性疾病和心血管疾病之间的相关性，尤其对如EAT类的特定内脏脂肪组织。EAT作为一种特殊的内脏脂肪组织，研究提示其增厚可反映内脏脂肪的积累，因此对EAT的测量可作为评估MS危险程度的重要指标之一。努尔比古丽·色依提等[23]研究显示EAT厚度与MS患者体重指数呈正相关，且在体重指数≥25 kg/m2的MS患者中EAT厚度增加尤为显著。超重/肥胖者机体呈现低度促炎状态，可影响EAT结构重塑及炎性介质释放。超重/肥胖状态下，EAT中巨噬细胞和T细胞等炎症细胞浸润增加，细胞表型发生改变，炎症/抗炎失衡，抗炎因子分泌减少，促炎因子如TNF-α、MCP-1、IL等生成增加。另炎症状态下，EAT调节FFA能力受损，过多的脂质蓄积影响糖脂代谢，进而增加MS的发生风险。

EAT作为特殊的内脏脂肪组织，与体内各血脂成分之间关系密切。研究证实EAT合成、释放、摄取FFA的能力远超于机体其他脂肪库，在维持脂质稳态中起着重要作用。脂质组学分析[24]显示19个脂质类别的135种脂质种类与EAT体积相关，其中9种脂质水平与EAT体积有统计相关性，分别是甘油三酯、烷基二酰基甘油、羟基化酰基肉碱、脱氧神经酰胺、泛醌、甘油二酯、二氢神经酰胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油，正向促进EAT体积/厚度的增加。部分学者通过分析“传统脂质”如总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)探讨EAT在MS的病理生理作用，以及循环脂质水平异常对EAT体积/厚度的影响，结果显示EAT厚度与总胆固醇、甘油三酯、LDL-C水平呈正相关[12],且与HDL-C水平呈负相关[23],对EAT特异性脂肪组织的研究促进了心脏及代谢疾病的病理生理学机制研究进展。

2.3 EAT与高血压

研究发现高血压水平与EAT厚度独立相关，与血压正常对照组相比，高血压患者的EAT厚度增加显著，EAT厚度与收缩压和舒张压水平呈正相关，且相较于控制良好的高血压病患者，血压控制未达标的高血压病患者EAT厚度进一步增加[25]。Turak等[26]进一步研究EAT厚度与高血压前期患者血压水平之间的关系，调整混杂因素后，与血压正常者相比，高血压前期患者的EAT厚度显著增加，EAT厚度与收缩压和舒张压呈正相关。EAT在病理状态下：①脂联素分泌减少，血管内皮舒张功能的抑制减弱，引起血压升高[27];②释放大量FFA,刺激心脏自主神经系统而升高血压；③产生多种炎性因子和血管活性物质，包括TNF-α、MCP-1、IL-6和血管紧张素Ⅱ,这些物质可以激活肾素-血管紧张素系统，导致血压升高和心肌重塑。多项研究证实EAT厚度与高血压不同水平均存在相关性，提示EAT的异常蓄积与高血压的发生、发展关系密切，EAT厚度可被定义为高血压的独立预测因子。

综上所述，EAT厚度/体积与MS各组分均明显相关，EAT可作为预测MS的成像生物标志物。因此临床上选择适合的成像技术测量EAT的厚度/体积，可对MS的危险程度及其预后进行评估，亦是预测MS的有效评价指标。

3、改善EAT的措施

3.1 生活方式干预

首先采取生活方式干预，戒烟限酒，调整饮食结构，减少高糖、高脂食物的摄入，增加饮食中膳食纤维的比例。研究表明限制饮食可将体重、EAT分别降低至基线值的78%[28]、32%[29]。适量增加运动，保证摄入与机体代谢消耗之间的热量差，防止热量过剩转化为脂肪蓄积。系统性评价表明短期到中期的体育锻炼干预(2～16周，每周≥3次)可显著减少超重/肥胖个体的EAT含量，阻力训练优于耐力训练，减少了EAT含量并改善了体能和力量[30]。研究证实中心性肥胖者减重约初始体重的10%,相应可以约减少30%的内脏脂肪[31]。对生活方式干预可以有效减少EAT及脂肪蓄积，改善胰岛素抵抗，降低MS及心血管事件的风险。

3.2 药物干预

其次是药物干预，主要包括二甲双胍、噻唑烷二酮类药物、胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂、他汀类药物。

二甲双胍主要通过抑制肝脏中胰高血糖素诱导的糖异生和改善外周胰岛素抵抗来降低血糖浓度，且二甲双胍可以通过厌食作用来减少体内脂肪含量、减轻体重、改善代谢。一项为期3个月的前瞻性研究证实二甲双胍单药治疗(1 000 mg/次，2次/d)即可显著降低2型糖尿病患者的体重指数和EAT厚度[32]。Tokubuchi等[33]研究表明二甲双胍逐渐加量至1 500 mg/d(第1天和第2天，250 mg/次，2次/d; 第3天和第4天500 mg/次，2次/d; 之后加至目标剂量),随访2周后患者血浆胰岛素浓度、血浆葡萄糖水平、呼吸熵、甘油三酯、体重指数、内脏脂肪量显著降低，探讨机制可能与二甲双胍上调与脂肪氧化和适应性产热相关的酶相关。

噻唑烷二酮类药物可减轻炎症反应并增强机体对胰岛素的敏感性。研究证实2型糖尿病合并肥胖者应用罗格列酮[34]、吡格列酮[35],治疗周期结束后随访显示EAT厚度均明显减少。另一项研究采用吡格列酮+辛伐他汀联合，二者发挥协同抗炎作用，巨噬细胞浸润和血清中IL-6、TNF-α、MMP-9、瘦素、抵抗素均有所减少，抗炎因子脂联素增加[36],提示噻唑烷二酮类药物可以通过减轻EAT炎症反应，进而有效控制EAT的异常蓄积及MS的进展。

GLP-1受体激动剂通过改善胰岛素敏感性、促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、抑制食欲、减缓胃排空多种方式达到减轻胰岛素抵抗、改善糖脂代谢，减少EAT厚度/体积的效果；另GLP-1受体激动剂还被证明可以提供超出血糖控制范围的心脏保护作用[37]。研究表明应用利拉鲁肽可以显著且快速减少EAT特异性内脏脂肪，治疗3个月后随访EAT厚度较基线减少了30%,6个月后随访减少将近40%,且应用利拉鲁肽组体重指数、空腹血糖、糖化血红蛋白水平均得到改善[38],提示GLP-1受体激动剂可以通过减少EAT厚度/体积使MS临床获益。

DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4而减少GLP-1在体内的失活，增加内源性GLP-1水平，进而调节糖脂代谢，改善MS。研究显示应用西格列汀24周后，影像学检测EAT厚度显著减少，机制可能是影响内源性GLP-1的半衰期，从而延长GLP-1发挥生物学效应的时间[39]。另有研究显示应用DPP-4抑制剂后观察到脂肪细胞中的炎性因子积聚减少[37],提示DPP-4抑制剂可能通过发挥抗炎作用改善EAT的炎症状态，减少EAT厚度/体积。

SGLT-2抑制剂可以抑制近端肾小管钠-葡萄糖的重吸收，促进排糖，进而改善代谢。多个研究证实了SGLT-2抑制剂可显著降低EAT厚度/体积。应用达格列净6个月后测量EAT体积显著减少，且发现炎症因子TNF-α、PAI-1水平也显著减少[40]。恩格列净、卡格列净试验得到同样的结果，SGLT-2抑制剂可以减少异位EAT储存、调节心肌能量，改善机体代谢[38,41],提示SGLT-2抑制剂可能通过改善代谢，减轻炎症反应影响EAT结构的重塑，改善MS,预防心血管事件的发生。

他汀类药物可通过调节炎症因子表达、减轻炎症反应，进而改善EAT炎症状态，减少EAT异常蓄积。应用他汀类药物治疗，影像学显示EAT蓄积显著减少，进一步获取EAT组织活检，免疫分析测定炎症介质水平与EAT体积的减少呈正相关[42],提示EAT厚度减少可能与其炎症状态减轻有关。

3.3 手术干预

再次是减重手术，主要包括袖状胃切除术和Roux-en-Y胃旁路手术。研究表明腹腔镜Roux-en-Y胃旁路减重手术与非手术治疗肥胖相比，可更大程度地减轻体重、降低内脏脂肪含量，6个月后观察腹部内脏脂肪和EAT分别减少40%和19%[39]。研究表明减重手术对不同部位脂肪组织的减少存在明显的差距，手术后腹部内脏脂肪和心旁内脏脂肪的减少更显著，而EAT减少不明显[43]。这些研究提供了减重手术干预后身体脂肪组织发生的特异性变化，未来需要进一步研究减重手术对不同脂肪组织影响的具体机制。

综上所述，通过改善生活方式、药物干预、手术干预等措施均可减少EAT体积，未来可进行多中心、大样本的临床研究进行长期随访记录EAT减少后患者的受益情况，包括对MS组分以及心血管事件发生的结局事件。

4、总结

EAT具有独特的解剖位置、生理特性和分泌活性，特别是在炎症和代谢损伤下，能够产生和改变脂肪因子，导致其向有害表型转变，病理状态下的EAT可以介导炎症反应的发生，诱发或加重MS各组分的代谢紊乱，与MS发生、发展密切相关。反之，MS各组分也会促进EAT的蓄积，二者相互影响、相互促进，形成恶性循环。这些特性使EAT可能成为MS的独立危险因素标志物，对EAT的评估可以帮助临床医师识别患MS风险较大者。预示着EAT可能成为MS诊断、评估风险分层以及随访新的标志物，也可能作为MS新药研发的治疗靶点。因此，EAT在防治代谢性疾病方面的研究仍是一个具有潜能的领域，进一步探讨EAT与MS之间的相关性及具体机制，为MS的治疗和预防提供更客观的依据，对MS的临床及预后都有着深远的意义。

参考文献:

[23]努尔比古丽·色依提,唐凌鹏,穆玉明,等.代谢综合征患者心外膜脂肪组织厚度与BMI､血脂的相关性研究[J].中国临床医学影像杂志,2023,34(10):710-713.

基金资助:国家自然科学基金(82074346､82205060､82274473)~~;

文章来源:邓晓威,王钰,隋艳波,等.心外膜脂肪组织与代谢综合征相关性的研究进展[J].中国医药,2024,19(11):1720-1724.