重症病人病情危急且复杂多变，机体处于高代谢状态，从而在短时间内发生营养水平急剧下降[1]。同时，机体免疫力下降，危及重症病人的生命[2]。相关指南推荐重症病人应首选肠内营养以保证充足的营养供给[3]。有研究指出，实施肠内营养后易发生肠内营养不耐受，其发生率为30.5%～75.0%[4]。肠内营养不耐受是指病人出现腹泻、腹胀、呕吐、胃潴留、72 h以内未达成83.68 kcal/(kg·d)的热量目标等临床表现[5]。肠内营养不耐受不仅影响病人机体功能恢复，且增加其医疗费用负担。因而及早预测重症病人肠内营养不耐受的发生十分必要。本研究旨在既往研究的基础上对尚存争议的危险因素进行Meta分析，以期为临床实践提供参考。

1、资料与方法

1.1文献检索策略

采用主题词结合自由词的方式，计算机检索中外文数据库PubMed、the Cochrane Library、Web of Science、Wiley、EBSCO、万方数据库(WanFang Database)、中国知网(CNKI)、维普数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)。文献检索时限均为建库至2021年3月22日；不限制语言。英文检索词为：refeeding syndrome/enteral nutrition complication*/feeding intolerance/gastrointestinal dysfunction/enteral nutrition intolerance bloating/diarrhea/gastric retention/substandard feed*,intensive care units/critical illness/ICU/critical* ill patient*,risk factor*/influencing factor*/related factor*/incidence factor*。中文检索词为：肠内营养/肠道营养/营养不耐受/喂养不耐受/肠道功能障碍/腹泻/腹胀/胃潴留/喂养不达标，重症护理/ICU病人/重症/重症单元/重症病/重症监护室，影响因素/相关因素/危险因素/发病因素。

1.2文献纳入与排除标准

1.2.1纳入标准

根据PEO-D制定纳入标准。研究对象(population, P):重症监护室(ICU)病人且需进行肠内营养；危险因素(exposition, E):年龄、腹内压、急性生理与慢性健康评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)评分、血清清蛋白、钾制剂、儿茶酚胺、抑酸药物、禁食、禁食时间、实施天数、抗生素；结局指标(outcome, O):肠内营养不耐受(符合2012年欧洲重症病医学会腹部问题工作组[6]制定的标准);研究设计(design, D):回顾性研究、前瞻性研究或横断面研究。

1.2.2排除标准

1)各数据库重复文献、质量差、可信度低的文献。2)有关婴儿营养不耐受的文献。

1.3文献筛选及资料提取

首先剔除重复文章，再由2位评价者依据纳入和排除标准独立进行文献筛选，并进行资料提取。若在研究过程中出现分歧，由第3位研究者协助筛选。资料提取的内容包括第一作者、研究时间、样本量、结局指标、危险因素等，若有数据不全或有疑问情况，尽量与作者取得联系，获取详细资料。

1.4文献质量评价

由2名评价者采用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa Scale, NOS)[7]对回顾性研究和前瞻性研究进行独立评价，评价内容包括研究人群选择、组间可比性、暴露因素测量3个方面，共8个条目。每个条目打“*”进行评价，符合标准得1分，总分为9分。总分≥5分为文献质量好。若产生分歧，进行小组讨论。本研究纳入文章类型为回顾/前瞻性研究，采用NOS量表进行评价。

1.5统计学方法

采用RevMan 5.3分析软件对资料进行综合分析。二分类变量的效应量采用比值比(OR)及95%置信区间(CI)表示，连续性变量采用加权均方差(WMD)及95%CI表示。首先对符合纳入标准的研究进行异质性检验，若P>0.1且I2≤50%,则认为研究间异质性可接受，选择固定效应模型；若P≤0.1且I2>50%则认为研究间异质性较大，选择随机效应模型。当研究因素存在异质性时进行亚组分析寻找异质性来源。通过改变数据分析模型进行敏感性分析，若改变模型后无实质性改变(改变模型后不会得出相反的结论),说明合并结果较为稳定。

2、结果

2.1文献检索结果

初步检索共获得相关文献1 990篇，按照纳入及排除标准最终纳入20篇[3,4,5,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24]文献。文献筛选流程及结果见图1。

图1文献筛选流程及结果  

2.2纳入研究的基本特征与质量评价结果

20篇文献的质量评价总分为5～8分。13篇为5分，4篇为6分，2篇为7分，1篇8分。纳入研究的基本特征与质量评价结果见表1。

表1纳入研究的基本特征及质量评价结果

2.3 Meta分析结果

因年龄、禁食时间>72 h、实施天数的各研究间异质性可接受，采用固定效应模型进行分析；其他指标各研究间的异质性较大，采用随机效应模型进行分析。11个暴露因素中禁食、钾制剂、儿茶酚胺及血清清蛋白水平对ICU病人肠内营养不耐受的影响无统计学意义，见表2。

表2 ICU病人肠内营养不耐受危险因素的Meta分析结果

2.4敏感性分析

对各危险因素的固定效应模型和随机效应模型结果进行比较，结果见表3。禁食、应用儿茶酚胺、应用钾制剂的研究结果不稳定，有待进一步研究。

表3敏感性分析

3、讨论

3.1禁食时间>72 h的病人肠内营养不耐受发生率增高

本研究结果显示，禁食时间>72 h是重症病人发生肠内营养不耐受的危险因素之一。当机体长期处于禁食状态，缺乏外来食物刺激胃肠道，会使绒毛萎缩，黏膜变薄，胃液等消化液分泌较少，肠道菌群失调，导致胃肠功能紊乱[18]。有研究表明，当开始喂养时间超过72 h,病人肠内营养不耐受发生风险高[8]。早期喂养可唤醒胃肠功能。2019版欧洲临床营养与代谢协会(ESPEN)指南建议，应在确保重症病人血流动力学稳定的情况下，及早进行肠内营养，最早可在24～48 h内[25]。因此，在保证病人血流动力学稳定的情况下，应尽早给予肠内营养，以促进胃肠蠕动，恢复胃肠功能，提高其耐受性。

3.2实施天数越长，肠内营养不耐受发生风险越高

本研究结果表明，肠内营养实施天数越长，病人越易发生不耐受，主要表现为腹泻。有研究显示，肠内营养不耐受高发时间段是实施的第3天或第4天[26]。究其原因，实施天数的增加反映病人的住院时长增加，病人继续依赖鼻饲维持机体的营养供给。胃肠道功能受损严重，未能恢复其原本功能，肠内营养不耐受更易发生。但关于实施天数的研究尚少，今后有待开展相关研究进一步验证。因此，应重点关注肠内营养实施天数过久的重症病人，密切观察病人有无发生腹泻、腹胀或胃潴留等肠内营养不耐受情况。

3.3腹内压越高肠内营养不耐受发生风险越高

Meta分析结果显示，腹内压是重症病人发生肠内营养不耐受的重要危险因素。腹内压异常升高导致肠内营养不耐受的发生风险是正常者的3.53倍。有研究表明，当腹内压达到20 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)时，重症病人发生肠内营养不耐受的比例增大，且是肠内营养不耐受的独立危险因素[4]。可能原因为：腹内压增高，肠腔受压，血流状态受阻，甚至造成缺血状态；肠腔高压，黏膜屏障受损，细菌和毒素的移位会加重病人病情[5]。研究表明，当腹内压达到15 mmHg时，预测重症病人发生肠内营养不耐受的准确性较高[27]。欧洲危重病医学会[28]建议当腹内压达到15 mmHg时，应警惕病人发生肠内营养不耐受。目前，高腹内压值与肠内营养不耐受的相关性逐渐被临床所关注，确切的腹内压界值预测肠内营养不耐受的发生值得进一步探讨。

3.4 APACHEⅡ评分越高肠内营养不耐受发生风险越高

APACHEⅡ评分反映了重症病人的病情严重程度，在病人入ICU时需进行评估。有研究表明，病人APACHEⅡ评分>20分是重症病人发生肠内营养不耐受的危险因素之一。APACHEⅡ评分越高，表明机体病情较重，且处于应激状态。应激状态下的胃肠道细菌容易移位，胃肠道功能受损程度增加、耐受性差，导致重症病人发生肠内营养不耐受[27]。既往研究显示，APACHEⅡ评分是肠内营养不耐受的独立危险因素[29]。本研究结果也印证了该结论。因此，根据APACHEⅡ评分预估重症病人肠内营养不耐受的发生有其重要意义，但APACHEⅡ评分界值有待进一步探究。

3.5使用抑酸类药物病人肠内营养不耐受发生风险高

抑酸药物会抑制病人酸性胃液的分泌，使得胃肠道内pH值改变，细菌增殖及移位，易发感染，最终增加重症病人发生肠内营养不耐受的概率[26]。本研究结果也表明，使用抑酸药物是重症病人发生肠内营养不耐受的危险因素。因此，应适当应用抑酸药物，尽可能不打破病人胃肠道的酸性环境，并密切关注重症病人肠内营养不耐受的表现。

3.6年龄、使用抗生素因素是肠内营养不耐受的危险因素

已有研究结果表明，年龄>60岁是重症病人发生肠内营养不耐受的危险因素之一[21]。年龄越大，肠道黏膜逐渐萎缩，绒毛减少，胃肠蠕动减慢且消化能力减弱，导致重症病人发生肠内营养不耐受概率增加[12]。但本研究敏感性分析不稳定。分析原因可能受各研究受试人群基线资料的影响，如研究人群归属不同地区，饮食、生活习惯存有差异。其次，不同研究纳入样本量不同，有研究数据来源多个ICU。疾病的种类及严重程度对机体营养耐受性的影响大于年龄对机体的作用[14]。因此，应重点关注高龄病人，做好实施肠内营养期间的护理工作。

控制感染为治疗重症病人的关键环节之一 。但长期应用抗生素易产生耐药性。应用抗生素可减少肠道内消化短链脂肪酸细菌的数量，破坏肠道微生态，使菌群失调导致重症病人发生肠内营养不耐受[16,30]。敏感性分析不稳定原因可能在于抗生素类别、用药时间及量、疾病种类、疾病严重程度不一致等。但在临床中要重点关注重症病人应用抗生素后的肠道功能状态，密切关注肠内营养不耐受的表现。

3.7肠内营养前禁食、使用儿茶酚胺、钾制剂及血清清蛋白水平对肠道功能的影响有待进一步探究

既往研究表明，肠内营养前采取禁食的重症病人发生肠内营养不耐受的风险增大[31]。在禁食期间，胃肠道绒毛进行性萎缩，造成胃肠功能失用，机体肠道功能无法支持食物或肠内营养制剂的消化，进而出现肠内营养不耐受，可表现为腹泻、腹胀等。因此，应重点关注实施禁食措施的人群，及时采取针对性措施。儿茶酚胺属于一种含有儿茶酚和胺基的神经类物质药物。应用此类药物表明病人处于血流动力学不稳定的状态，胃肠道缺血、缺氧，消化能力下降，会增加肠内营养不耐受的发生风险[32]。Mentec等[13]研究也证实儿茶酚胺会削弱消化能力，降低胃肠道的血流量，是导致重症病人发生肠内营养不耐受的危险因素。在临床应用此类药物后，医护人员需密切关注病人胃肠道表现，警惕肠内营养不耐受的发生。钾制剂属于高渗溶液，对胃肠道具有强刺激性，胃肠道无法耐受时，会导致肠内营养不耐受的发生[23]。因此，钾制剂作为一项逐渐被关注的危险因素，在使用钾制剂时需要注意其浓度、给药时机及方法。血清清蛋白是反映病人营养状况的指标之一。已有研究表明，病人血清清蛋白<25 g/L是重症病人发生肠内营养不耐受的危险因素[9]。当发生低蛋白血症时，体内胶体渗透压也随之降低，导致胃肠道黏膜水肿、渗出导致腹泻；另一方面，低蛋白血症会导致感染的概率增高，重症病人易发生肠内营养不耐受[22]。当病人血清清蛋白过低时应密切关注肠内营养耐受状况。

上述因素在单个研究中是肠内营养不耐受的危险因素，但本研究在合并后却无统计学意义，可能与纳入研究的病人基线资料不同有关。如病人的纳入标准及疾病种类不同。其次，因目前尚未有明确的肠内营养不耐受判定的金标准。因此，存在研究者判定不耐受表现时以单一或综合临床表现为准的情况，且各研究样本量不一，也可能是危险因素合并后结果无统计学意义的原因之一。虽合并后无统计学意义，但上述因素仍是临床中值得关注的因素。

3.8局限性

本研究也存在不足之处。首先，纳入文献多为国内文献，今后应尽可能多纳入国外文献，挖掘更多因素。其次，部分因素，如入院时GCS评分等因文献数目不足以进行Meta分析。因此，今后需纳入更多样本量进行分析。此外，还应多关注血糖、体液负平衡及多重耐药菌阳性与肠内营养不耐受的关系。除了经过Meta分析得出的危险因素，还需要结合临床，继续挖掘更多与重症病人发生肠内营养不耐受相关的危险因素，以期结合危险因素，早期评估重症病人发生肠内营养不耐受的风险。

4、小结

本研究Meta分析结果表明，禁食时间>72 h、肠内营养实施天数、APACHEⅡ评分、腹内压、使用抑酸药物、年龄、使用抗生素是重症病人肠内营养不耐受的危险因素。今后在临床中应结合危险因素综合预测肠内营养不耐受的发生，更需高质量、大样本的研究进一步探究肠内营养不耐受的危险因素。

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基金资助:2022年度浙江工业职业技术学院“专业学科一体化建设”科研项目,编号:XKC202223023;

文章来源:练鹏敏,范宏瑾,葛炜.ICU病人肠内营养不耐受危险因素的Meta分析[J].循证护理,2024,10(06):1007-1012.