脑小血管病是临床常见的一类年龄相关脑血管疾病，具有高发病率、高致残率的特点，其患病率约占脑卒中的25%、痴呆的45%,多发于老年群体，可造成认知功能障碍，诱发血管性痴呆[1,2]。脑小血管病相关认知障碍的常规治疗虽能控制病情进展，但临床疗效存在一定局限性。国内研究指出，氢溴酸樟柳碱具有缓解血管痉挛的作用，可解除微血管舒缩障碍，改善脑血流灌注，适用于脑小血管病相关认知功能障碍的治疗[3]。丁苯酞是国内治疗缺血性脑血管疾病的常用药物，研究发现其在改善认知功能方面具有一定作用[4]。此外，国内外多项研究证实，基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)、同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)和β-淀粉样蛋白42(amyloid-beta peptide 42,Aβ42)水平变化与脑血管疾病的发生发展密切相关，可作为评估病情及疗效的标志物[5,6,7]。基于此，本研究尝试探究丁苯酞联合氢溴酸樟柳碱对脑小血管病相关认知障碍患者认知改善、血液流变学及MMP-9、Hcy、Aβ42水平的干预效果。

1、对象与方法

1.1病例选择及一般资料

选取2017-10-01-2020-10-31南阳市第一人民医院急性发作期脑小血管病相关认知障碍患者，开展前瞻性研究。纳入标准：符合脑小血管病诊断标准[8];符合血管性认知障碍诊断标准[9];既往无明确卒中病史，且无颅脑创伤及手术史；在急性发作期，发作到入院时间<3 h;经影像学检查存在脑白质疏松或腔隙性脑梗死(梗死灶直径<20 mm);治疗期间戒烟戒酒行为良好；患者及家属已签署本研究同意书；依从性高，能坚持治疗者。排除标准：急慢性感染性疾病患者；严重消化系统疾病患者；恶性肿瘤患者；严重血管疾病、脏器功能不全者；近3个月内有重大手术或骨折病史者；血液系统疾病患者；免疫性疾病患者；合并焦虑、抑郁、癫痫等疾病者；颅内外大血管病变导致神经功能变化者；中途要求转院或更换治疗方案者。根据纳入排除标准选择106例患者，以随机数字表法分为观察组和对照组，各53例。2组患者基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性(表1)。研究通过南阳市第一人民医院伦理委员会批准(批准文号：201706289)。

1.2方法

2组患者均依病情采取溶栓治疗，同时予以减轻脑水肿、抗血小板、降压、降血糖、降血脂、改善循环和预防感染等常规治疗。于此基础上对照组予以2 mg氢溴酸樟柳碱注射液(成都第一制药有限公司，国药准字H51023361)与100 mL生理盐水混合后静脉滴入，1次/d;连续滴入2周后换为口服氢溴酸樟柳碱片(成都第一制药有限公司，国药准字H51023615)1 mg/次，2次/d。观察组在对照组基础上加用100 mL丁苯酞氯化钠注射液(石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H20100041)静脉滴入，1次/d;连续滴入2周后换为口服丁苯酞软胶囊(石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H20050299),200 mg/次，3次/d。2组患者均持续治疗12周。患者出院后使用微信、电话等方式进行随访，密切关注患者状态，提醒到院复查时间，保证复诊率。

表1 106例急性发作期脑小血管病相关认知障碍患者一般资料

1.3观察指标

(1)临床疗效。治疗12周后参照相关文献制定评估标准[10]。显效：与治疗前比较简易智力状态检查量表(mini-mental state examination, MMSE)评分增加>20%[11],临床症状基本消失，生活基本自理；有效：与治疗前比较MMSE评分提高12%～19%,临床症状有明显改善，但仍有少许反应迟钝、智力障碍；无效：未达以上标准。(2)治疗前、治疗12周后MMSE、蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment, MOCA)评分[12]、血液流变学指标(血浆黏度、全血低切黏度、全血高切黏度)、脑血流灌注参数[平均通过时间(mean transit time, MTT)、脑血容量(cerebral blood volume, CBV)、血流速度(cerebral blood flow velocity, CBF)]、血清MMP-9、Hcy、Aβ42水平。MMSE总分30分，分值越高认知功能越好。MOCA包括注意与集中、执行功能、记忆、语言、视空间技能、抽象思维、计算和定向力，总分30分，分值越高认知功能越好。采集患者各时间段外周静脉血6 mL,取3 mL血液标本采用HL-5000全自动血流变检测仪(泰安海康医疗器械有限公司)测定血液流变学指标水平。采用无锡科美达医疗科技有限公司生产的K26型全数字彩色多普勒超声诊断仪测定脑血流灌注参数。取3 mL血液标本，离心取血清，采用南京森贝伽生物科技有限公司提供酶联免疫吸附试剂盒测定血清MMP-9、Hcy和Aβ42水平。(3)治疗期间不良反应发生率。不良反应包括口干、面部潮红、头晕、恶心呕吐、转氨酶升高。

1.4统计学方法

应用SPSS 22.0对数据进行统计学分析。计数资料以n(%)描述，组间比较采用χ2检验；计量资料以

描述，组间比较采用单因素方差分析。检验水准α=0.05(双尾)。

2、结 果

2.1临床疗效

观察组患者显效27例(50.94%),有效21例(39.62%),无效5例(9.43%),总有效率为90.57%,对照组患者显效18例(33.96%),有效22例(41.51%),无效13例(24.53%),总有效率为75.47%,2组患者总有效率差异有统计学意义，χ2=4.283,P=0.039。

2.2 MMSE和MOCA评分

治疗前，2组患者MMSE和MOCA评分比较，差异无统计学意义，均P>0.05;治疗12周后，2组患者MMSE和MOCA评分均提高，且观察组高于对照组，差异有统计学意义，均P<0.05。见表2。

表2 106例急性发作期脑小血管病相关认知障碍患者MMSE和MOCA评分

2.3血液流变学指标

治疗前，2组患者血浆黏度、全血低切黏度和全血高切黏度各项血液流变学指标比较，差异无统计学意义，均P>0.05;治疗12周后，2组患者上述各项血液流变学指标均降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义，均P<0.05。见表3。

2.4脑血流灌注参数

治疗前，2组患者MTT、CBV和CBF各项脑血流灌注参数比较，差异无统计学意义，均P>0.05;治疗12周后，2组患者MTT水平降低，CBV和CBF水平提高，且观察组MTT水平低于对照组，CBV和CBF水平高于对照组，差异有统计学意义，均P<0.05。见表4。

2.5血清MMP-9、Hcy和Aβ42水平

治疗前，2组患者MMP-9、Hcy和Aβ42水平比较，差异无统计学意义，均P>0.05;治疗12周后，2组患者上述指标均降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义，均P<0.05。见表5。

2.6不良反应

观察组患者发生口干1例，面部潮红1例，转氨酶升高1例，恶心呕吐2例，头晕2例，不良反应发生率为13.21%,对照组患者发生口干1例，面部潮红2例，恶心呕吐1例，头晕1例，不良反应发生率为9.43%,2组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义，χ2=0.376,P=0.540。

表3 106例急性发作期脑小血管病相关认知障碍患者血液流变学指标

表4 106例急性发作期脑小血管病相关认知障碍患者脑血流灌注参数

表5 106例急性发作期脑小血管病相关认知障碍患者血清MMP-9、Hcy、Aβ42水平

3、讨 论

脑小血管病系全脑性损害疾病，极易破坏皮质下的神经网络联系，致使认知功能受损[13,14]。早期对脑小血管病干预和治疗可阻止认知损害的进展，其治疗关键在于改善脑部血流灌注和修复受损神经元[15]。

氢溴酸樟柳碱为莨菪烷类生物碱，具有中枢抗胆碱作用[16]。一项动物学研究指出，氢溴酸樟柳碱能通过抑制p53蛋白表达解除血管痉挛，改善脑微循环，发挥提高慢性脑缺血大鼠抗氧化作用，减少神经细胞凋亡的作用[17]。许欣等[18]研究发现，氢溴酸樟柳碱具有改善血液流变学、改善脑膜和耳廓微循环障碍以及抗血小板聚集的作用，可能是其治疗偏头痛、缺血性脑卒中的血流机制。刘春刚等[19]开展的一项临床研究证实，在常规治疗基础上，氢溴酸樟柳碱注射液治疗对缺血性脑卒中患者具有较好的疗效，可进一步改善患者神经功能。本研究发现，脑小血管病相关认知障碍患者在常规治疗基础上予以氢溴酸樟柳碱治疗，患者MMSE、MOCA评分均得到明显提高，治疗总有效率为75.47%。提示氢溴酸樟柳碱在脑小血管病相关认知障碍治疗方面具有一定疗效。

近年来，作为我国自主研发的新型抗脑缺血药物，丁苯酞在缺血性脑血管疾病治疗方面的作用越来越受临床重视。资料显示，丁苯酞能保护缺血区线粒体功能，促进缺血缺氧细胞正常代谢功能恢复，还能抑制细胞凋亡及死亡，减轻神经功能损害程度[20]。相关报道指出，丁苯酞能有效降低血管性痴呆患者血清炎症因子水平，调节血管内皮功能，促进患者认知功能和日常活动能力改善[21]。另根据刘星亮等[22]研究结果显示，对急性期2型糖尿病合并脑小血管病患者给予丁苯酞联合氢溴酸樟柳碱治疗，可重构梗死区周围血管，有助于提高侧支循环供血，促进微循环代偿失调改善，同时能降低脑组织中Ga2+含量，减少脑组织细胞凋亡密度，抑制缺氧损伤高分化细胞乳酸脱氢酶及一氧化氮释放，实现抗氧化作用，从而抑制细胞凋亡，保护神经元，减少脑损伤。

基于此，本研究尝试探讨丁苯酞联合氢溴酸樟柳碱治疗脑小血管病相关认知障碍患者的疗效，结果发现，两者联合治疗的总有效率高达90.57%,且能进一步改善患者认知功能，治疗效果更为显著。因此认为，丁苯酞与氢溴酸樟柳碱联合，在发挥各自作用机制的基础上能产生协同作用，从而增强治疗效果，促进患者神经功能修复，减轻临床症状。

此外，微血管健康状态依靠脑血流储备，脑血流灌注能力可为脑血管疾病诊治提供参考价值[23]。本研究发现，丁苯酞联合氢溴酸樟柳碱能改善患者血液流变学指标及脑血流灌注参数，提示联合用药可进一步改善患者脑部血液循环，进而发挥改善脑细胞供血供氧，促进认知功能修复的作用。与刘星亮等[22]研究结果相似。其原因在于，氢溴酸樟柳碱通过与乙酰胆碱竞争M胆碱受体部位，防止神经冲动传递，阻断Ga2+内流，促进细胞膜稳定，增强脑组织三磷酸腺苷活性，减少缺血病灶神经细胞凋亡，进而发挥良好脑保护作用，同时能对抗再灌注后的氧化损伤，降低一氧化氮合酶活性，提高脑组织神经元存活量，并诱导低氧状态下细胞自噬而发挥脑保护作用[24]。而丁苯酞可选择性抑制花生谷氨酸及四烯酸，提高脑血管一氧化氮及内皮前列素水平，从而解除微血管痉挛，抑制血小板聚集，防止血栓形成，促使侧支循环放开，刺激血区周围微血管再生，进而提高脑缺血区血流量，减小梗死面积，促进缺血半暗带改善，保护神经元，使残存脑细胞功能代偿，进一步改善脑神经功能[25,26]。两者通过多机制作用保护脑组织，促进神经功能恢复，进而改善认知功能。

此外，丁苯酞联合氢溴酸樟柳碱在下调血清MMP-9、Hcy、Aβ42水平方面同样具有明显优势。其中MMP-9是基质金属蛋白酶家族的重要成员，主要表达于血管内皮细胞、神经细胞及胶质细胞内，其水平升高可透过血脑屏障对脑组织细胞造成损伤，加重神经功能缺损程度，增加认知功能障碍发生风险[27,28]。Hcy可导致血管内皮依赖性舒张功能降低，不利于脂质代谢，导致细胞内堆积胆固醇，与内皮功能失调关系密切[29,30]。有研究证实，脑小血管病患者血清Hcy过量，可损伤微血管，与认知功能障碍密切相关[31]。Aβ42是β淀粉样前体蛋白经β和γ分泌酶水解形成的纤维状蛋白，其沉积可导致血管结构破坏和平滑肌细胞丢失，引起局部缺血，进而导致小血管出现纤维素样变和透明样变[32]。由此可见，丁苯酞联合氢溴酸樟柳碱能通过下调血清MMP-9、Hcy、Aβ42水平发挥保护脑细胞的作用，可促进患者受损神经细胞修复，改善患者认知功能。且丁苯酞与氢溴酸樟柳碱联合治疗脑小血管病相关认知障碍患者未明显增加不良反应，证实了联合治疗具有一定安全性。

综上所述，脑小血管病相关认知障碍患者常规治疗基础上采用丁苯酞联合氢溴酸樟柳碱治疗方案，能进一步改善脑血液循环，同时能明显下调血清MMP-9、Hcy、Aβ42水平，从而有效改善患者认知功能，提高治疗效果，且具有一定安全性。但本研究也有一定局限性，首先未进行长期随访，对远期效益评价未获得相应数据；其次本研究样本量较少，选例单一，易导致分组选择偏倚，影响数据结果可靠性；此外，本研究只关注两药的最终疗效，协同作用机制未能深入研究、验证。后续应联合多中心招募更多患者进行研究，长期随访关注预后，做好药物作用机制的探索实验工作。

利益冲突无

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文章来源:赵阳,张文君,方敬献.丁苯酞联合氢溴酸樟柳碱治疗脑小血管病相关认知障碍临床观察[J].社区医学杂志,2024,22(06):200-205.