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血压节律和血压变异性对脑小血管病的影响

2024-04-22 25 上传者：管理员

摘要：当今社会随着人们生活水平的提高和人口老龄化进程加快，脑小血管病已严重危害中老年人的生命健康和生活质量。高血压作为脑小血管病的重要危险因素越来越受到重视。然而，目前在高血压管理中，人们普遍关注血压水平的影响，往往忽视了血压变异性和血压节律的作用。本文阐述了脑小血管病的发病机制以及近年来关于血压变异性和血压节律的研究进展，并指出了深入研究血压变异性和血压节律对脑小血管病发生发展的影响等系列科学问题。

关键词：
脑小血管病
脑白质病变
血压变异性
血压节律
高血压
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脑小血管病是危害我国中老年人健康的常见疾病，其危害性近年来愈受到重视。随着对其病因、发病机制、预防和治疗的深入研究，人们对于脑小血管病的认识不断加深，目前已有大量研究证实高血压是脑小血管疾病的重要危险因素。血压变异性和血压节律是除血压水平以外的两个重要属性，检索当前大量关于高血压与脑小血管病相关性研究报道发现，大多数研究均是基于血压水平属性展开的，对血压变异性的研究较少，而直接导致血压变异性增加的血压节律异常是否参与了脑小血管病的发生发展，研究证据较少，亟待阐明。本研究将从血压变异性和血压节律途径综述其在脑小血管病发生发展中的作用与机制，旨在为血压变异性和血压节律与脑小血管病的关系研究提供参考。

1、脑小血管病概述

脑小血管病是指受各种病因和发病机制影响的、累及脑血管系统各个组成部分，如毛细血管、小动脉、小静脉等的一组疾病，其患病率与年龄增长呈伴行关系。随着人口老龄化以及影像学技术的不断提高，近年来脑小血管病的发病率和检出率越来越高[1]。研究[2]发现，高血压与脑小血管病密切相关，且其通过多种途径引起脑微血管结构的改变从而损害脑血管的调节功能。有证据[3]证实，高血压变异性和血压节律异常对于靶器官的损害甚至比血压水平本身更为严重，对脑小血管病的发生发展有着重要的影响，较高水平的血压变异性和紊乱的血压节律与卒中、TIA和其他心脑血管疾病的死亡率密切相关。

2、血压变异性与脑小血管病

2.1血压变异性与脑小血管病影像学标志物相关

脑部MRI上的白质高信号标志着脑小血管疾病的程度，并与卒中和认知障碍的风险有关[4]。研究[5]发现，较大的血压变异性与脑小血管病的神经影像标志物，即脑白质高信号的体积有关。一项多中心的前瞻性观察性研究[6]发现，24 h收缩压变异性(β=0.222, 95%CI:0.008～0.436, P=0.042)、24 h舒张压变异性(β=0.297, 95%CI:0.085～0.509, P=0.006)、白天收缩压变异性(β=0.217, 95%CI:0.002～0.431, P=0.047)、白天舒张压变异性(β=0.303, 95%CI:0.091～0.515, P=0.005)与脑白质高信号体积显著相关。同时，血压变异性越大，发生卒中、认知障碍和痴呆的风险越高[7]。由于这些脑血管的亚临床损伤(脑白质高信号)可能在脑小血管病发生多年之前已经存在，血压变异性与脑小血管病影像学标志物的相关性可为研究卒中、认知障碍和痴呆的早期病因提供重要证据。

2.2血压变异性增高加速动脉硬化的发展

血压变异性增高会导致动脉硬化和血管重构。更大的血压变异性导致血管壁受到更大的机械应力，从而引发血管壁的结构变化，包括细胞外基质沉积，血管平滑肌细胞增殖和弹性蛋白与胶原的比率降低[8]。关于血压变异性对脑小血管的损伤有可能的解释如下，大的血压变异性可能增加血流的脉动，使上述机械应力增加，当高脉动血流流经小动脉，特别是在高流量器官，如大脑处时，会导致脑小血管的损伤[9]。而动脉硬化的存在可能进一步放大这种有害影响，并导致脑白质高信号[10]。

较大的血压变异性损害动脉壁，导致动脉硬化。同时，动脉硬化导致的顺应性下降也可能通过限制压力感受器的伸展来降低动脉压力感受器的敏感性，这对维持恒定的血压水平起着重要作用，从而造成血压变异性进一步增高[11]。这两种机制的共同作用，导致了短期内血压变异性增高和动脉硬化不断进展的恶性循环。此外，这也可能解释了日间的血压变异性与夜间相比，与血管重构的相关性更强的原因。这可能是因为白天机体收到的外部刺激更强，如工作、学习、体育运动等，可能会使血压变异性增加，从而加速动脉硬化。

2.3血压变异性增高使内皮细胞分泌功能紊乱

动物研究[12]表明，高血压变异性可能抑制一氧化氮的产生并损害内皮功能，导致神经血管损伤、血-脑屏障异常，从而导致小血管损伤。这一过程可能是一个恶性循环，内皮依赖性血管扩张和收缩物质的合成受损可能会反过来影响血压的稳定，使血压变异性升高[13]。根据这些理论依据，最近对腔隙性脑梗死患者的试验[14]表明，口服药物(单硝酸异山梨酯和西洛他唑)可改善血-脑屏障的完整性、扩张血管和减轻炎性反应，对小血管疾病的进展具有良好的抑制效果。

2.4血压变异性增高导致脑白质灌注不足

血压变异性增高可能会使脑室周围白质通路慢性血流动力学不足或灌流不足[15],引起脑白质区的神经细胞缺血、缺氧性改变，从而造成脑白质脱髓鞘损害，增加认知功能障碍、痴呆等的发病风险[16,17]。这也解释了血压变异性增高与脑白质高信号高度相关的原因。

2.5血压变异性增高导致血管功能障碍

一项关于老年人血压变异性的研究[18]发现，血压变异性升高的老年人在易患Alzheimer’s病的区域同时表现出局部血流灌注下降，且与大脑低代谢无关，这说明高血压变异性可能是衰老过程中血管功能障碍的早期标志。研究[18,19]表明，老年人的收缩期脑血流速度增加与脑血流量下降有关(β=-0.57,ηp2=0.38,95%CI:0.03～0.64, P=0.02),舒张期血压变异性升高与海马区和内嗅皮质的脑血流量下降有关(β=-0.62,ηp2=0.36,95%CI:0.03～0.63, P=0.02),这提示了血压变异性可能通过影响血管机制损害脑血流灌注，增加脑小血管病发病风险。

3、血压节律异常与脑小血管病

3.1血压节律的概念及作用

血压节律是指血压随着昼夜交替而变化的血压波动规律，正常人或轻度高血压患者的血压节律为两峰一谷的长柄杓状曲线，称为杓型血压。其他的血压节律类型包括超杓型、反杓型和非杓型血压统称为血压节律异常，异常血压节律直接造成血压变异性的增高[20,21]。血压节律的成因与人体内的生物钟基因有关，其存在于大脑视交叉上核，直接受到光照的影响[22],正常的血压节律调节夜间血压水平下降，以降低心脑血管负荷，实现保护心脑血管的作用[23]。高血压病患者初期，正常的昼夜血压节律仍存在，然而随着高血压的进展，靶器官受到损伤，扰乱了全身血压的调节，使昼夜节律异常，增加了血压变异性和超杓型血压出现的趋势[24]。非杓型和反杓型血压常见于糖尿病、卒中、充血性心力衰竭、睡眠呼吸暂停综合征、直立性低血压或药物性高血压，而超杓型血压多与吸烟、饮酒、高龄等危险因素造成的动脉硬化、压力感受器受损和直立性高血压有关[25]。

3.2血压节律异常造成肾功能损伤

血压昼夜节律紊乱与慢性肾脏疾病密切相关，肾脏损害使肾素-血管紧张素-醛固酮系统受损，肾素、血管紧张素转换酶、血管紧张素Ⅱ、醛固酮浓度的昼夜节律紊乱。同时，肾小球滤过率降低和靶器官损伤进一步使血压变异性升高，增加了心脑血管疾病的风险[26]。

3.3血压节律异常影响脑血流量的自身调节

脑灌注是指脑组织的血流灌注情况，反映了血液在平均动脉压与颅内压压力差之下，通过血-脑屏障，流经脑微血管网，完成脑组织与血液间透过微血管壁进行的氧气和其他分子等物质交换的过程。

脑血流量的自身调节机制可以通过调节脑灌注压使平均动脉压在一定范围内变化时，脑血流量保持相对稳定，然而当血压变异性升高、血压节律异常或平均动脉压超过可调节范围时，脑血流灌注不稳，内皮细胞和神经元的一氧化氮生物利用度降低和大脑β淀粉样蛋白肽积聚导致内皮功能紊乱，大脑的自动调节受损，从而导致脑血流量的降低和脑灌注不足[27],这可能是脑白质病变的原因之一[28]。

3.4血压节律异常和血压变异性增加对脑灌注的影响及机制

一项研究[29]表明，血压节律异常的脑小血管病患者认知功能障碍的风险高于杓型血压，其中非杓型血压患者发生认知功能障碍的风险是杓型的4.052倍(95%CI:1.782～9.211, P=0.001),反杓型血压患者是杓型的8.002倍(95%CI:3.367～19.017, P<0.001)。在反杓型和非杓型血压中，夜间血压降低水平不足或反常式升高，造成了较高的晨峰，可通过血液动力学机制引发微量出血，从而增加出血性脑血管疾病的患病风险[30];超杓型血压是指夜间血压下降超过白天的20%,夜间血压的过度下降与低血压发作的高风险密切相关，可能会导致脑白质灌注不足，从而导致缺血缺氧性损害[30]。有研究[31]表明，夜间的收缩压变异性与脑小血管病的影像学标志物相关，收缩压变异性与脑白质高信号的比值比为1.26(95%CI:1.06～1.50)。这提示了血压节律异常所导致的夜间血压不稳可能是脑灌注不足、脑缺血加快脑小血管病发生和发展的重要原因。

血液通常被认为具有非牛顿液体的特性，其流动可分为层流和湍流。在正常情况下，动脉血液的流动通常为层流和低强度的湍流，可以用雷诺数(Re)作为判断其由层流转向湍流的依据。当血流速度加快到一定程度，Re>1 500时，血液中各质点的流动方向不再一致，血液转变为湍流，此时血管壁对血液流动的阻力增大，血液克服阻力做功所消耗的能量随之增加。脑血液流动的主要动力为平均动脉压与颅内压之差，即脑灌注压。当湍流强度增高时，相同脑灌注压条件下，脑血流量将会减少。

研究[32]表明，随着年龄的增长，升主动脉的湍流强度增加，其余部分的湍流强度降低。当血压节律紊乱时，湍流强度增加，血流的脉动增加，血液湍流会产生横向的高剪应力，引起高频震颤，脑小血管由于其小而直的特点，易遭受冲击，从而导致湍流部分的血管内皮细胞受损，管壁通透性增加[33]。同时，湍流也会使一些脆弱或老化的红细胞更容易受到破坏，使释放出的游离血红蛋白超过结合珠蛋白和血凝素的结合能力[34]。这些游离的血红蛋白在受损的血管管壁沉积，引起脑小血管透明样变性。破损的红细胞释放出的二磷酸腺苷和凝血活酶也会引起血小板的不可逆聚集[33],增加血栓形成的风险。相比于层流，在湍流的情况下，维持相同血流量所需压力增大，脑血流量的自身调节机制使平均动脉压随之升高，升高的血压进一步加重脑小血管的损伤，加速脑动脉硬化的形成，造成血压变异性升高。

4、基于降低血压变异性和纠正异常血压节律的高血压防治

目前，对于高血压病患者的治疗侧重于降低平均动脉压，普遍认为只要舒张压足以维持冠状动脉血流，就能通过降低平均血压来降低心血管风险。然而，当前大多数降压治疗并不能完全消除血压变异性、一过性血压升高等与血压升高相关的所有危险因素。研究[35]表明，除了血压绝对值外，血压变异性增高与靶器官损害密切相关。虽然迄今为止，尚无明确的研究结果表明血压变异性的降低与心血管事件及死亡风险的减少有关，但是控制血压变异性逐渐被视为新的治疗靶点，针对每个患者进行个性化血压调控已成为未来高血压患者的治疗方向。有新的证据[36]表明，钙通道阻滞剂和噻嗪类利尿剂对血压变异性的控制效果最佳，且睡前服用降压药显著影响血压变异性，并降低心血管事件和死亡的风险，睡眠时血压每下降5 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),心血管风险就会降低13%。而血管紧张素受体拮抗剂、氢氯噻嗪可纠正非杓型、反杓型血压节律。美托洛尔是一种选择性β1受体阻滞剂，可与前二者联合使用调节血压节律[37]。这为临床医生根据每个患者的昼夜血压节律对高血压进行个体化治疗提供了重要依据。

5、总结与展望

综上所述，血压节律异常所导致的血压变异性升高以及脑血流灌注的减少，通过损害脑小血管内皮细胞的结构和功能，加速了动脉硬化的进程，使神经细胞处于慢性缺血、缺氧状态，增加了脑小血管病的发病风险。近年来关于血压节律异常能否作为脑小血管病独立危险因素的研究还不够充分，对于血压节律对脑小血管病的影响的证据更少，相关研究存在样本量较少、动态血压监测不完善、研究对象局限于就诊的老年患者等问题。

当前精准血压管理已成为预防心脑血管事件和脑血管病的一项重大策略，在普遍重视血压水平管理的同时，为进一步降低高血压所造成的血压变异性增加和血压节律紊乱等脑血管病的重要残余风险，在降低血压水平和血压变异性的同时，纠正异常血压节律，已成为精准血压管理不可或缺的重要内容，亟待深入研究。

作者贡献说明谭沙一君负责论文选题和设计，资料分析与解释，文章撰写，统计分析，获取研究经费，行政、技术或材料支持；李路明、刘如、刘逊对本文有指导、支持性贡献；何明利负责论文选题和设计，对文章的知识性内容作批评性审阅，获取研究经费，行政、技术或材料支持，对本文有指导、支持性贡献

参考文献:

[3]段雅鑫.脑小血管病患者动态血压与脑小血管病总负荷及认知功能的相关性研究[D].华北理工大学,2021.

[33]李丽博,苑振云,刘静,等.脑血流动力学改变与脑小血管病发生发展关系的研究进展[J].山东医药,2021,61(27):89-93.

基金资助:国家自然科学基金面上项目(81970348);

文章来源:谭沙一君,李路明,刘如,等.血压节律和血压变异性对脑小血管病的影响[J].临床神经病学杂志,2024,37(02):145-148.