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帕金森病前驱期轻度认知障碍患者认知域损害特征危险因素

2024-08-21 20 上传者：管理员

摘要：目的探讨帕金森病前驱期(pPD)轻度认知障碍(MCI)患者的认知域损害特征及相关危险因素。方法共纳入82例pPD患者和41名正常对照者(正常对照组),根据是否有MCI将pPD患者分为pPD-MCI组及pPD对照组(pPD-NC组)。比较各组间统一帕金森病评分量表第三部分(UPDRSⅢ)、30项非运动症状问卷(NMSQ)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD-24)、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)、MMSE、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)、香港中文大学快速眼动睡眠行为障碍量表(RBDQ-HK)、德国Burghart嗅棒测试评分及各认知域z分数的差异。采用Logistic回归分析MCI的影响因素。结果与pPD-NC组比较，PD-MCI组UPDRSⅢ评分显著升高，MoCA评分显著降低(P<0.05～0.01)。pPD-MCI组和pPD-NC组NMSQ、HAMA、HAMD-24、MMSE、Burghart嗅棒测试、RBD-HK评分差异无统计学意义(均P>0.05)。与pPD-NC组比较，pPD-MCI组的注意力、记忆、视空间能力和言语功能子域z分数均显著降低(P<0.05～0.01)。多因素Logistic回归分析显示，UPDRSⅢ评分高是pPD MCI的独立危险因素(OR=0.799,95%CI:0.680～0.938,P=0.006)。结论 pPD-MCI患者运动症状比pPD-NC患者更重，记忆、视空间能力和言语功能是主要认知损害域，UPDRSⅢ得分高是pPD认知损害的独立危险因素。

关键词：
前驱期
帕金森病
神经退行性疾病
轻度认知障碍
轻微运动症状
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帕金森病(PD)是仅次于Alzheimer’s病的第二大常见神经退行性疾病[1-2]。国际上将出现神经退行性变而无典型运动症状的时期称为PD前驱期(pPD),此阶段患者可出现非运动症状或轻微运动症状，但并未达到PD的临床标准[3-5]。认知损害是最常见的非运动症状之一，是pPD的重要标志，与PD的发病风险密切相关[5-6]。轻度认知障碍(MCI)是PD痴呆的先兆，几乎所有的MCI患者最终都会转变为痴呆[7]。目前已经确定了以下三种MCI亚型：遗忘型MCI、多域MCI和单一非记忆域MCI,其中多结构域亚型最为常见，发生在2/3的PD-MCI患者中[8-9]。有证据[10]表明，MCI患者受损的认知域存在很大的异质性，主要表现在执行、记忆和视觉空间功能，而pPD-MCI的典型缺陷模式尚不明确。故本研究对pPD-MCI患者进行认知域损害分析，并探究其危险因素，以期帮助医生早期诊断，并及时干预。

1、对象与方法

1.1对象

纳入2018年10月至2023年5月在南京医科大学附属脑科医院PD专科门诊就诊的pPD患者82例，均符合国际运动障碍疾病协会(MDS)pPD的诊断标准[5],受试者的总似然比(LR)值达到该年龄段pPD LR阈值，且能在医生的指导下完成神经心理和精神行为评估，听理解和书写无障碍。选取年龄、性别、受教育年限与pPD组匹配的健康志愿者41例为正常对照组。正常对照组入选标准：(1)总LR值未达到该年龄段pPD LR阈值；(2)无记忆障碍主诉；(3)无严重疾病史或可能影响脑功能的情况，如脑损伤、脑血管疾病、白质疾病、脑部手术、神经或精神疾病病史；(4)无严重心、肝、肾等系统性疾病或可能影响认知功能的疾病；(5)未服用可能会影响认知功能的药物。排除标准：(1)无法完成神经心理测试；(2)服用抗胆碱能药物或抗抑郁药。本研究经南京医科大学附属脑科医院伦理委员会批准(2019-KY019-01),所有受试者均了解试验内容并签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1量表评估

入组后由两位神经内科专科医生应用统一PD评分量表第三部分(UPDRSⅢ)、30项非运动症状问卷(NMSQ)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD-24)、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)、MMSE、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)、香港中文大学快速眼动睡眠行为障碍(RBD)行为障碍量表(RBDQ-HK)[11]、德国Burghart嗅棒测试对pPD患者进行评估。认知评估在被试者精神状态良好、充分配合的情况下进行。

1.2.2神经心理评估及分组

由两位神经内科专科医生采用成套神经心理评估测验评估患者的认知功能，测验包含注意/工作记忆、执行功能、记忆、视空间功能力、言语功能五个子域[12]。注意/工作记忆子域包括连线测验A、Stroop色词测验和数字广度测验；执行功能子域包括画钟测验和连线测验B[13];记忆子域应用听觉词语学习测验-华山版和韦氏记忆量表第4版逻辑记忆测验；视空间功能子域评估包含本顿线段方向判断和霍普视觉组织测验；言语功能子域应用相似性分测验和波士顿命名测验评估[12]。MCI诊断符合MDS工作组推荐的MCI-Ⅱ级评估标准：成套神经心理评估测验至少在两项神经心理测试中表现受损(这2项测验可属于同1个或2个不同的认知域),即神经心理学测验结果低于规范的1.5个标准差[12,14]。根据是否有MCI将pPD患者分为pPD-MCI组及pPD对照组(pPD-NC组)。

1.2.3统计学方法

应用SPSS 26.0统计软件进行统计学分析，采用Shapiro-Wilk检验评估数据的正态分布。为了便于分析，本研究将各项认知测试的分数转换成z分数，然后将单个神经心理学测试的z分数相加后取平均值得到所属认知域z分数。符合正态分布计量资料以均数±标准差表示，非正态分布的计量资料采用中位数(M)及四分位数(Q25,Q75)表示，分类变量用χ2检验分析。符合正态性和齐性检验的三组数据比较采用单因素方差分析(one-way ANOVA),不符合则采用Kruskal-Wallis检验进行分析，事后比较采用Bonferroni校正。pPD认知障碍相关危险因素的筛查采用单因素和多因素Logistic回归分析。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2、结果

2.1各组间临床资料的比较

见表1。根据是否有MCI将pPD患者分为pPD-MCI组40例及pPD-NC组42例。pPD-MCI组、pPD-NC组及正常对照组年龄、性别、教育年限差异无统计学意义(均P>0.05),具有可比性。与pPD-NC组比较，PD-MCI组UPDRSⅢ评分显著升高，MoCA评分显著降低(P<0.05～0.01)。pPD-MCI组和pPD-NC组NMSQ、HAMA、HAMD-24、MMSE、Burghart嗅棒测试、RBDQ-HK评分差异无统计学意义(均P>0.05)。

2.2 pPD-MCI组与pPD-NC组神经心理学测试结果的比较

见表2。与pPD-NC组比较，pPD-MCI组的注意力、记忆、视空间能力和言语功能子域z分数均显著降低(P<0.05～0.01)。两组间执行功能子域z分数差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 pPD患者MCI影响因素的Logistic回归分析

表1三组患者人口统计学和临床特征[,M(Q25,Q75)]

表2两组患者神经心理学测试结果

见表3、表4。将是否伴有MCI作为因变量，将年龄、性别、受教育程度、HAMD-24、HAMA、MMSE、MoCA、UPDRSⅢ、NMSQ、RBDQ-HK、Burghart嗅棒测试评分作为协变量进行单因素Logistic回归分析显示，UPDRSⅢ评分高是pPD-MCI的危险因素(P=0.006)。将上述结果纳入多因素Logistic回归分析显示，UPDRSⅢ评分高是pPD MCI的独立危险因素(OR=0.799,95%CI:0.680～0.938,P=0.006)。

表3 pPD患者MCI影响因素的单因素Logistic回归分析

表4 pPD患者MCI影响因素的多因素Logistic回归分析

3、讨论

认知障碍是PD常见的非运动症状，pPD患者出现MCI的比率为58.97%,MCI可能可以成为预测pPD转化为PD的风险标志物[15]。PD患者认知障碍的详细机制尚不完全清楚，但已经确定与胆碱能变性、前额叶多巴胺能系统和其他神经递质系统(如去甲肾上腺素能、血清素能)、路易小体/神经突、Alzheimer’s病病理(淀粉样蛋白和tau蛋白)以及微血管的缺血性改变密切相关[16-18]。执行功能、注意力和视觉空间能力的损害是其标志性特征，也可涉及记忆和其他领域[10]。绝大多数PD-MCI患者随着年龄的增长和病程的延长发展为痴呆，通常伴有行动不便、幻觉/精神病和自主神经功能障碍[19-20]。既往研究[12]显示，PD-MCI组MoCA评分显著低于PD-NC组(P<0.001),而MMSE评分虽低于PD-NC组但差异无统计学意义，与本研究结果一致。MoCA在筛查MCI或早期AD方面比MMSE更敏感，在正常范围内，MMSE的天花板效应可能会增加认知障碍患者的得分[21]。

一项包含希腊1 629名年龄≥65岁入组者的队列研究[22]显示，与认知正常的受试者相比，MCI患者发生pPD的比率更高，且pPD发生率与所有认知域(记忆、语言、执行、注意力和视觉空间功能)的z分数均相关(均P<0.001)。同样，一项评估55～94岁pPD患者风险标志物的纵向队列研究[23]显示，“可能的pPD”状态的敏感性为54.6%,特异性为99.2%,证实了包含认知障碍在内的各项预测因子在确定疾病预防试验中的有效性。在本研究中，pPD-MCI组UPDRSⅢ的得分显著高于pPD-NC组，且较高的UPDRSⅢ得分是pPD-MCI的独立危险因素。本课题组既往研究[24]也发现，pPD患者整体认知功能与UPDRSⅢ评分呈负相关，即认知功能越差，运动症状越重。分析可能的原因包括：(1)存在运动症状的pPD患者黑质和壳核的多巴胺能神经元显著减少，而黑质中磷酸化的α-突触核蛋白包裹体和壳核中存在一定的路易体神经性病变[25],导致认知损害；(2)pPD的认知障碍可能由非多巴胺能途径介导，如去甲肾上腺素能和胆碱能系统的损伤也发生在PD早期[26-27]。此外，RBD患者同时具有α-突触核蛋白和淀粉样蛋白-β方面的病理变化，共病性病理可能是PD认知障碍的重要驱动因素，这类患者首发为PD或路易体痴呆的风险是大致相同的。(3)PD早期的神经病理可能并不完全符合Braak分期模型[28],在临床表现、病理机制以及时空进展模式、遗传和影像学标志物均具有一定的异质性。

一项基于华东地区社区老年人群pPD患者认知功能的前瞻性研究[15]显示，遗忘型MCI多域表型是pPD中最常见的MCI亚型，占69.57%,多存在于PD患者的前驱期。最常见的受损领域是记忆，其次是注意力/工作记忆和执行功能。一项PRIPS随访研究[29]也发现，pPD患者除了存在总体认知和记忆下降外，言语功能也有受损表现。而在本研究中，pPD-MCI组在注意力、记忆、视空间功能和言语功能等子域评分均显著低于pPD-NC组，与既往研究一致。本研究小组认为：(1)不同的认知域损伤存在不同的神经生物学基础，多域MCI亚型的发生率高于单域MCI亚型[30-32]。有研究[16,33]显示，PD早期存在海马萎缩、默认模式网络相关脑区的功能减弱以及CSF、血清标志物变化，这些都有可能导致pPD-MCI患者更易产生多域MCI损害。(2)当多域认知损害发生时，不管潜在的PD前驱状态如何，一些pPD非运动症状，如白天嗜睡、抑郁以及尿便功能障碍等都更为突出。研究[34-35]显示，相比于认知正常组，具有上述非运动症状的pPD-MCI患者各项神经心理学测试的评分更低。而本研究未发现两组患者在执行功能方面的差异，可能的原因在于执行功能障碍的病理生理变化是基底核的神经元丢失，而pPD认知障碍患者主要为胆碱能功能的减少，与路易体痴呆相似[36],pPD认知正常患者可能也存在，所以未见差异。此外，认知功能不是通过检查发现，也不是通过病史评估的，而是通过一个广泛的、详细的、经过验证的神经心理学量表验证的，旨在涵盖广泛的认知领域，且在分析中也考虑了潜在的混杂因素，可能在一定程度上具有外部效应的特点。

在制定和调整pPD患者治疗计划时，告知临床医生具体认知功能减退情况是至关重要的。一般来说，细微的认知问题、运动症状以及非运动症状是影响生活质量的重要因素，应予以评估。本研究小组认为，通过多时间点的纵向研究，找到pPD与认知损害潜在的共同途径有助于了解pPD认知损害。总之，pPD患者常合并MCI,多表现为记忆、视空间能力等子域受损，且严重的运动症状是pPD-MCI的独立危险因素，应重视前驱期MCI的早期识别和干预，以改善预后。

作者贡献说明尹行行提出选题，设计、实施研究，采集、分析、解释数据，撰写、修改文章；顾昊指导文章修改；刘卫国指导选题、设计研究，指导起草、修改文章，提供研究经费、技术材料；张书刚指导文章修改、研究设计

参考文献:

[1]程越,佟晴,耿铫,等.迷走神经局部注射AAV-A53 T诱导大鼠帕金森病样模型机制研究[J].临床神经病学杂志,2023,36(1):49-55.

[2]赵经纬,薛峥,李静怡,等.C-C趋化因子配体5通过诱导帕金森病模型小鼠外周Th17细胞比例增加､Treg细胞比例减少及促进Th17细胞表达淋巴细胞功能相关抗原1而加重神经炎症的研究[J].临床神经病学杂志,2023,36(2):134-141.

[4]中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组,中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍病专业委员会.帕金森病前驱期诊断研究标准中国专家共识[J].中华老年医学杂志,2019,38(8):825-831.

基金资助:国家重点研发计划重点专项(2017YFC1310300,2017YFC1310302);国家自然科学基金资助项目(81571348);江苏省重点研发计划专项资金项目(BE2019611);江苏省自然科学基金项目(BK20151077);

文章来源:尹行行,顾昊,刘卫国,等.帕金森病前驱期轻度认知障碍患者认知域损害特征及危险因素分析[J].临床神经病学杂志,2024,37(04):278-282.