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脑-肠轴途径探讨益生元辅助治双相情感障碍患者神经递质影响

2024-11-15 140 上传者：管理员

摘要：目的基于脑-肠轴途径探讨益生元辅助治疗对双相情感障碍患者神经递质的影响。方法收集2020年1月1日至2022年12月31日该院收治的双相情感障碍患者120例为研究对象。采用随机数字表法分为对照组(常规治疗：口服奥氮平，60例)与试验组(常规治疗基础上给予益生元辅助治疗，60例),均连续治疗8周。比较治疗前后两组患者的双相情感障碍严重程度[临床总体印象-双相情感障碍严重程度量表(CGI-BP)]、狂躁程度[贝克-拉法尔森狂躁评价量表(BRMS)]、抑郁程度[汉密尔顿抑郁量表17项版(HAMD-17)]、疗效、肠道菌群[细菌数量、双歧杆菌属与肠杆菌科细菌数量比值(B/E值)]、神经递质[多巴胺(DA)、5-羟色胺(5-HT)、神经肽S受体-1(NPSR1)、P物质(SP)、脑源性神经营养因子(BDNF)]水平。结果治疗后，两组CGI-BP、BRMS、HAMD-17评分均明显降低(P<0.05),且试验组CGI-BP、BRMS、HAMD-17评分均低于对照组(P<0.05)。治疗后，两组DA水平均降低，血清5-HT、NPSR1、SP、BDNF水平均升高，且试验组血清DA水平低于对照组，5-HT、NPSR1、SP、BDNF水平均高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗后，试验组肠杆菌数量低于对照组(P<0.05),乳酸杆菌、双歧杆菌和B/E比值均高于对照组(P<0.05)。试验组临床疗效优于对照组(P<0.05)。结论益生元辅助治疗双相情感障碍患者的疗效良好，可有效调节肠道菌群和神经递质，明显减轻症状。

关键词：
双相情感障碍
奥氮平
益生元
神经递质
肠道菌群
脑-肠轴
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双相情感障碍是慢性易复发的精神疾病，临床表现为躁狂和抑郁交替或反复发作，患者易出现自残或对他人产生攻击行为，严重危害自身及他人安全[1-2]。脑-肠轴是肠道菌群与大脑间的双向通信系统，肠道菌群与大脑之间具有双向调节的关系，双相情感障碍患者可通过脑-肠轴间的神经、激素等影响肠道菌群平衡，从而导致胃肠功能紊乱，引起神经递质释放，又会使大脑对情绪的调控出现问题[3]。益生元是一类不被宿主消化吸收，但能选择性地促进肠道内有益菌(如乳酸杆菌和双歧杆菌)生长和活性增加的物质。应用益生元辅助治疗双相情感障碍能够有效维持肠道菌群平衡，保护肠黏膜[4]。多巴胺(DA)、5-羟色胺(5-HT)等神经递质对调节人类的情绪及行为有重要意义，其异常表达会导致神经功能失调疾病[5]。虽然目前有不少关于益生元治疗抑郁症的研究[6-7],但关于益生元治疗双向情感障碍的研究较少，益生元辅助治疗双相情感障碍患者对神经递质释放的影响尚不清楚。因此，本研究拟基于脑-肠轴途径分析益生元辅助治疗对双相情感障碍患者神经递质释放的影响，以期探讨益生元辅助治疗双相情感障碍的机制，并为双相情感障碍患者制订更安全有效的治疗方案提供参考依据。现报道如下。

1、资料与方法

1.1一般资料

本研究为前瞻性研究。收集2020年1月1日至2022年12月31日本院收治的双相情感障碍患者120例为研究对象。采用随机数字表法随机分为对照组与试验组，各60例。试验组患者中男34例，女26例；年龄17～68岁，平均(42.5±5.4)岁；病程4～10个月，平均(7.3±1.6)个月；发作频率1～8次/d,平均(4.5±1.4)次/d;有家族史4例，无家族史56例。对照组患者中男36例，女24例，年龄17～70岁，平均(45.8±6.1)岁；病程4～10个月，平均(7.5±1.8)个月；发作频率2～8次/d,平均(4.8±1.3)次/d;有家族史6例，无家族史54例。两组患者的一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。纳入标准：(1)双相情感障碍符合美国精神病学会《精神障碍诊断与统计手册(第4版)》[8]的诊断标准，且发病时出现抑郁和躁狂；(2)近期均未服用过抗精神病药物和情感稳定剂。排除标准：(1)合并严重躯体疾病；(2)对治疗相关药物过敏。本研究经本院医学伦理委员会审核批准(审批号：2019006),所有研究对象家属均签署知情同意书。

1.2方法

对照组患者口服奥氮平片(规格：每片5 mg;国药准字H20052688;江苏豪森药业集团有限公司)。起始剂量5 mg/d,视患者病情调整用药量，控制剂量为5～10 mg/d。试验组在对照组的基础上给予益生元口服治疗，剂量为10 g/d。两组均连续治疗8周。

1.3观察指标

(1)两组患者治疗前后均采用贝克-拉法尔森狂躁评价量表(BRMS)[9]、汉密尔顿抑郁量表17项版(HAMD-17)[10]评估狂躁程度和抑郁程度。BRMS共10个条目，均采用5级评分法(0～4分),HAMD-17共17个条目，大部分条目采用5级评分法(0～4分),少数条目采用3级评分法(0～2分),评分越高，表示患者病情越重。采用临床总体印象-双相情感障碍严重程度量表(CGI-BP)评估情感障碍严重程度，包含5个条目，采用3级评分法(0～2分),评分越高，表示患者病情越重[11]。(2)神经递质：在治疗前、治疗结束时采集两组患者晨起空腹外周静脉血3 mL,采用酶联免疫吸附试验测定血清DA、5-HT、神经肽S受体-1(NPSR1)、P物质(SP)、脑源性神经营养因子(BDNF)水平。(3)肠道菌群：在治疗前、治疗结束时采集两组患者新鲜粪便标本，采用日本光冈肠道菌群分析法进行检测，以API生化鉴定系统对细菌数量进行检测，并计算双歧杆菌属与肠杆菌科细菌数量比值(B/E值)。

1.4疗效评价[12-13]

由两位经过专业培训及经过一致性评价的医师进行量表评定。HAMD-17、BRMS、CGI-BP 3个量表评分总和的下降程度>75%;显效：HAMD-17、BRMS、CGI-BP 3个量表评分总和的下降程度为>50%～75%;有效：HAMD-17、BRMS、CGI-BP 3个量表评分总和的下降程度为>25%～50%;无效：HAMD-1、BRMS、CGI-BP 3个量表评分总和的下降程度≤25%。总有效=(痊愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.5统计学处理

采用SPSS21.0统计软件对数据进行统计分析。符合正态分布的计量资料以表示，两组间比较采用t检验；计数资料以例数或百分率表示，两组间比较采用χ2检验。等级资料比较采用秩和检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1两组治疗前后HAMD-17、BRMS、CGI-BP评分比较

治疗后，两组CGI-BP、BRMS、HAMD-17评分均明显降低(P<0.05),试验组HAMD-17、BRMS、CGI-BP评分明显低于对照组(P<0.05)。见表1。

2.2两组治疗前后血清DA、5-HT、NPSR1、SP、BDNF水平比较

治疗后，两组血清DA水平降低，血清5-HT、NPSR1、SP、BDNF水平均升高，且试验组血清DA水平低于对照组，血清5-HT、NPSR1、SP、BDNF水平高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3两组治疗前后肠道菌群比较

治疗后，试验组肠杆菌数量少于对照组(P<0.05),双歧杆菌、乳酸杆菌及B/E值高于对照组(P<0.05)。见表3。

2.4两组临床疗效比较

试验组临床疗效优于对照组(Z=2.574,P<0.05)。见表4。

表1两组治疗前后HAMD-17、BRMS、CGI-BP评分比较

表2两组治疗前后DA、5-HT、NPSR1、SP、BDNF水平比较

表3两组治疗前后肠道菌群数量比较

表4两组临床疗效比较[n(%)]

3、讨论

双相情感障碍发病频率高、复发率高而且容易有自残和自杀的风险。该病是一种慢性精神疾病，易导致患者心理压力增大，其症状是躁狂、轻狂躁和抑郁的交替或交织发作。世界卫生组织调查显示，双相情感障碍可导致患者功能性认知障碍和生活质量下降，该病被列为对工作影响第2大的疾病[14-15]。有研究发现，双相情感障碍患者体内拟杆菌属的数量明显减少，球菌门的整体数量明显增加[16-17],提示双相情感障碍患者体内存在肠道菌群的改变。因此，有研究者尝试运用益生菌治疗以改善患者双相情感障碍的症状。一项动物研究发现，在抑郁模型小鼠体内注入双歧杆菌，能改善小鼠抑郁状态[18]。同样有临床研究发现，双相情感障碍患者在双歧杆菌治疗之下，其再住院率明显降低[19]。由此可知，基于脑-肠轴途径，肠道菌群能够影响人类情绪，同时提示临床可以通过肠道菌群的平衡来调节情绪从而改善双相情感障碍的症状。益生元作为肠道微生物的优选食物来源，能显著促进益生菌生长，通过选择性刺激这些有益菌群的增殖，优化肠道微生态环境，提高益生菌在肠道中的定植率和存活率[20]。在本研究中，治疗8周后，两组CGI-BP、BRMS、HAMD-17评分均明显降低(P<0.05),且试验组CGI-BP、BRMS、HAMD-17评分均低于对照组(P<0.05);试验组肠杆菌数量少于对照组(P<0.05),乳酸杆菌、双歧杆菌和B/E比值均高于对照组(P<0.05)。这表明试验组采用益生元辅助治疗双相情感障碍患者能够有效调节肠道菌群数量，明显减轻症状。

在脑-肠轴途径中，肠道菌群通过产生或调节神经递质(如血清素、DA)、炎症因子、短链脂肪酸(SCFAs)等方式，通过血液循环或直接作用于迷走神经等途径，与中枢神经系统相互作用，进而影响大脑功能，调节情绪和行为[21]。奥氮平的作用机制是通过拮抗多巴胺D2受体和5-HT2A受体来发挥作用，有助于改善精神分裂症和双相情感障碍的症状，对于中、重度的躁狂发作有较好的治疗意义；同时其能够预防双相情感障碍的复发。奥氮平通过拮抗多巴胺D2受体和5-HT2A受体，减少这些神经递质的作用，从而控制患者的躁狂症状。神经递质中DA主要由大脑中的神经元产生，其高表达可引起冲动、躁动等表现；5-HT不仅可在肠道中产生，还在大脑中发挥关键作用，调节情绪和行为[22],当5-HT的水平降低时，可能导致大脑和胃肠之间的通信出现问题，进而影响情绪调节和行为控制，容易导致攻击性行为甚至暴力行为的发生[23]。而益生元很难被人体内的酶分解，往往被肠道微生物分解为SCFAs,在中枢神经系统中，SCFAs作为信号分子可以影响神经胶质细胞的功能，同时益生元和益生菌能够提高脑部的抗炎能力和增强抗氧化酶的活性，促进神经营养因子的表达，有助于维护神经系统的正常功能[24],通过调节神经营养因子、γ-氨基丁酸(GABA)和5-HT的分泌[25],进而起到调节人类情绪的目的。SP参与调节胃肠运动和感觉功能，与抑郁症的发病机制有关[26]。服用益生元后，肠道内的菌群平衡得到了改善，益生菌增加，同时减少了有害菌的数量，导致SP水平的增加，进而更有效地调节胃肠功能[20]。通过脑-肠轴的双向调节作用间接影响中枢神经系统与情绪调控的相关区域，从而有助于调节双相情感障碍患者的情绪，减轻其躁狂和抑郁症状[21]。NPSR1由胃肠道细胞分泌，对炎症及伤害性刺激等调节有重要意义。益生元通过优化肠道菌群，减少了有害菌的数量，减轻了肠道炎症，这可能有利于维持NPSR1的正常分泌[27]。NPSR1的正常分泌对于维持胃肠道稳态至关重要，其水平的升高有助于减轻因胃肠道功能异常而导致的餐后饱胀、失眠、焦虑等问题，进而有助于双相情感障碍患者的情绪稳定[28]。神经递质BDNF可以维持神经元的正常功能，还参与胃肠道动力的调节[29]。益生元通过促进肠道健康，调节肠道微生物群，进而可能通过影响宿主的表观遗传状态(如DNA甲基化、组蛋白修饰等)来调控BDNF基因的表达，使BDNF水平升高，从而在一定程度上改善了双相情感障碍患者的神经递质平衡，促进其症状的缓解[30]。在本研究中，治疗8周后试验组血清DA水平明显低于对照组(P<0.05),血清5-HT、NPSR1、SP、BDNF水平明显高于对照组(P<0.05),试验组临床有效率高于对照组(P<0.05)。这表明试验组益生元辅助治疗可有效调节双相情感障碍患者神经递质的释放，而且具有更好的临床疗效。目前许多研究已经证实了肠道菌群会对宿主中枢神经系统产生影响，随着实验技术逐渐成熟，或许未来可以将该方法用于临床治疗如阿尔茨海默病、抑郁症、精神分裂症等疾病。

综上所述，双相情感障碍会引起肠道菌群异常改变，而肠道菌群的组成和数量的平衡与机体健康密切相关，其若出现改变还会导致神经系统功能异常，引起病情加重。采用益生元辅助治疗双相情感障碍，能有效调节肠道菌群和神经递质，使患者的病情得到较好的控制和改善，具有良好的临床疗效，值得临床推广。

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