良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia,BPH）是男性尿道周围区域的基质和上皮前列腺细胞增殖导致的一种最常见排尿功能障碍性疾病，主要临床表现为尿频、尿急、夜尿增多等，严重者可出现尿潴留并伴肾积水和肾功能损害[1]。相关研究调查显示，BPH在40岁以后患病率迅速升高，50～60岁BPH发病率超过50%[2]。截至2019年，全球BPH患者超过9.4亿[3]。目前针对BPH主要采用是药物治疗、外科手术治疗及微创治疗等，但西药治疗可对中枢神经系统造成影响，手术和微创治疗可能使患者出现勃起功能障碍问题，复发率相对较高[4]。中医药治疗BPH远期效果明显，可显著提高患者的生活质量、减轻并发症等。目前已有BPH中医诊疗指南，但对于中药治疗BPH数据挖掘较少，且中医学者对BPH病因病机见解不一。本研究通过对国家专利中药复方治疗BPH专利数据进行分析，总结用药配伍规律、治疗方法，为现代中医临床治疗BPH，探究其病因病机及中药新药研发提供参考。

1、资料与方法

1.1数据来源及检索策略

由国家知识产权局网站进入专利检索及分析系统（https://pss-system.cponline.cnipa.gov.cn/），在“检索项-高级检索-检索式编辑区”中，以“(前列腺增生OR前列腺肥大OR癃闭OR精癃) AND (中医OR中药OR方剂OR中成药)”进行检索。授权时间范围选取2000年1月1日-2023年10月31日。

1.2数据筛选标准

纳入标准：(1)专利名称中含有“治疗良性前列腺增生”，如“一种治疗良性前列腺增生症的中药组合物及其制备方法”；(2)方剂有具体组成，包括少数民族医药，应用方式为内服，如“一种治疗前列腺增生的中成药”；(3)专利名称中未明确说明治疗BPH，但其摘要包含治疗BPH的描述，如“一种治疗前列腺疾病的中药组合物及其制备方法”。

排除标准：(1)专利为治疗BPH的外用类、器械类专利，如“一种治疗前列腺炎、前列腺增生的中药外用贴剂”；(2)药物组成少于2种的专利，如“牛蒡子苷在制备前列腺增生药物中的应用”；(3)药物组成为中药提取物的专利，如“一种抗前列腺增生高原荨麻提取物、制备方法及其应用”。

1.3数据录入与规范

由2名研究人员通过专利名称、摘要独立进行初筛，按照以上纳入和排除标准阅读专利摘要确定纳入的中药复方，按照双盲录入原则录入Excel2016软件并进行校对，2次数据结果相异率<1%。

参照2020年版《中华人民共和国药典》[5]和《中华本草》[6]对录入的中药名称进行规范化处理，如“川军”规范为“大黄”，“元参”规范为“玄参”等。保留“熟地黄”“炙甘草”等不同炮制方法的中药名称。中药复方中含有散剂等，则拆分为具体药物，如“六一散”拆分为“滑石”“甘草”。如未收载则保留其原名。参照2020年版《中华人民共和国药典》[5]和《中药学》[7]规范药物功效类别、性味归经。

1.4数据分析

使用Excel2016软件对专利数据发布时间及处方药物的使用频次、功效类别、药性、药味、归经进行分析并绘制图表。利用SPSS Modeler 18.0软件进行Apriori关联规则分析；使用SPSS Statistics 27系统聚类中的组间联接方法进行聚类分析；借助Cytoscape3.10.0构建中药核心复杂共现网络，分析中药在网络中的拓扑学特征，通过对计算度值（Degree）、接近中心性（CC）、中介中心性（BC）进行分析，挖掘各中药在整体网络中的作用；利用MCODE图形聚类技术识别共现网络中高度互联区域[8]，聚类专利中非常用药物互联子网络，挖掘中药新处方。

2、结果

2.1专利检索结果

初检获得相关专利2 023项。剔除不符合纳入标准的专利1 841项，最终纳入182项，专利授权时间分布见图1，其中2004-2015年相关专利较多。

2.2药物频次

182项专利共涉及药物2 054味，平均每个专利处方药物有11.29味。频次≥17的药物共37味，排名前5位的药物依次为黄芪（61次，2.97%）、甘草（53次，2.58%）、黄柏（37次，1.80%）、淫羊藿（33次，1.61%）、丹参（32次，1.56%），见表1。

图1 2000-2023年中药复方治疗BPH国家专利授权时间

表1 2000-2023年中药复方治疗BPH国家专利高频药物（频次≥17)

对高频药物进行功效类别分析，主要为补虚药（267次，13.00%）、活血化瘀药（216次，10.52%）和利水渗湿药（147次，7.16%）。见表2。

2.3药物性味归经

182项专利药物药性总频次为2 105，以寒（751次，35.68%）、温（682次，32.40%）为主，其次为平、凉、热，见图2。

182项专利药物药味总频次为3 353，以甘（1 070次，31.91%）、苦（983次，29.32%）、辛（680次，20.28%）为主，见图3。

表2 2000-2023年中药复方治疗BPH国家专利高频药物功效类别（频次≥17)

图2 2000-2023年中药复方治疗BPH国家专利药物药性分布

182项专利药物归经总频次为5 431，以肝经（1 210次，22.28%）、肾经（794次，14.62%）、脾经（763次，14.05%）、肺经（716次，13.18%）为主，其次为胃经、心经、膀胱经等，见图4。

图3 2000-2023年中药复方治疗BPH国家专利药物药味分布

图4 2000-2023年中药复方治疗BPH国家专利药物归经分布

2.4关联规则

在SPSS Modeler 18.0软件中将最大前项数设置为2，最低支持度设置为7%，最小置信度设置为60%，得到药物关联规则共10条。在药物关联方面，后项集中在山萸肉、莪术、当归、甘草、黄柏，前项集中于熟地黄、三棱、党参、赤芍，见表3。

表3 2000-2023年中药复方治疗BPH国家专利药物关联规则（支持度>7%，置信度>60%)

2.5系统聚类

借助SPSS Statistics 27系统聚类分析的组间联接方法，测量选择二元杰卡德系数，对34味高频药物（频次≥17）进行聚类分析，剔除单味中药后得到中药组合5组。聚类方见表4，树状图见图5。

2.6核心复杂共现网络

使用Cytoscape3.10.0软件对中药进行复杂共现网络构建，去除数据链接<3的药对，得到初筛网络，计算得到各节点Degree值、CC、BC中位数分别为11、0.488 6、0.000 4，选取Degree值、CC、BC均大于中位数的节点构建复筛网络。计算得到复筛网络各节点CC、BC中位数分别为0.666 7、0.005 7，选取Degree值>22,CC、BC大于中位数的节点，构建核心药物复杂网络，包含22个节点、207条边，结果见图6。核心中药拓扑属性见表5。

表4 2000-2023年中药复方治疗BPH国家专利高频药物（频次≥17）聚类方

图5 2000-2023年中药复方治疗BPH国家专利高频药物（频次≥17）聚类树状图

2.7潜在集群

在Cytoscape3.10.0软件中使用MCODE技术挖掘紧密性较强的子网络，设置查找全部集群，degree cutoff=2,cluster finding=haircut，余为默认，聚类见图7。得到5组中药集群，其中“干姜-龙骨-独活-葱须-谷糠-透骨草”互联度最高。

图6 2000-2023年中药复方治疗BPH国家专利核心药物网络

表5 2000-2023年中药复方治疗BPH国家专利核心药物网络拓扑属性（Degree≥36)

图7 2000-2023年中药复方治疗BPH国家专利非常用药物高度互联子网络

3、讨论

根据BPH的临床特点，可将其归属于中医学“癃闭”“精癃”范畴。《素问·五常政大论篇》曰：“其病癃闭，邪伤肾也。”《素问·宣明五气篇》谓：“膀胱不利为癃，不约为遗溺。”年老之人，脾肾虚衰，气化无力，致痰湿停阻于下焦，血行不畅，诱发本病[9]。因此，BPH病性总属本虚标实，肾虚为本，痰浊、血瘀为标。根据《良性前列腺增生症中医诊治专家共识》[10]，临床常见BPH分为6种证型：湿热蕴结证、气滞血瘀证、脾肾气虚证、肾阴不足证、肾阳亏虚证、肾虚瘀阻证。临床辨证论治多以通为用，补肾益气、活血利尿。

本研究通过对治疗BPH国家专利中药复方进行频次和复杂网络分析，得到核心药物有黄芪、黄柏、穿山甲、茯苓、淫羊藿、丹参。黄芪既能补脾益气治本，又能活血化瘀、利尿消肿治标。黄芪注射液能明显改善BPH，可能与黄芪的主要成分黄芪皂苷有关，其与α受体阻断剂合用能缓解前列腺局部充血水肿，促使腺体缩小，从而减少膀胱残余尿量，改善排尿梗阻症状[11]。甘草药性和缓，具有调和诸药的功效，缓和中药烈性和减轻不良反应。甘草提取物中异甘草素可通过上调雄激素代谢酶AKR1C2表达，降低细胞雌激素受体表达，从而抑制前列腺增殖细胞BPH-1增殖，抑制BPH进一步发展[12]。杨尉鑫等[13]动物实验显示，甘草甜素能通过抑制高迁移率族蛋白B-1介导的自噬水平，抑制BPH。穿山甲具有活血消癥、消肿排脓功效，目前多以水蛭代替。张春和等[14-15]研究表明，“黄芪-水蛭”（前列通窍胶囊）药对治疗肾虚瘀阻型BPH效果显著，黄芪利气化、调气机，加水蛭、牛膝活血化瘀、引血下行从而达到治疗目的。黄柏主治下焦湿热，可清热燥湿、泻火解毒、除骨蒸。孙赫等[16]实验研究表明，实验研究表明，“知母-黄柏”药对可减轻前列腺肿胀程度，缩小前列腺体积，改善大鼠前列腺增生的组织病变。茯苓利水而不伤正气，可治疗水湿内停、脾肾阳虚的水肿，也可治疗水热互结，阴虚小便不利。王希涛等[17]动物实验显示，经桂枝茯苓胶囊治疗，BPH大鼠增生腺上皮细胞数目减少，腺上皮高度降低，前列腺体积和质量明显减小。丹参有活血祛瘀、通经止痛、凉血消痈的功效。实验研究表明，丹参中隐丹参酮可通过抑制雄激素受体和表皮生长因子受体/信号转导与转录激活因子3轴，调节细胞增殖、凋亡和纤维化过程，从而抑制BPH进展[18]。淫羊藿有补肾壮阳、强筋骨、祛风湿的功效。实验研究发现，淫羊藿水提取物可降低模型组小鼠前列腺系数，减轻前列腺上皮细胞体积和腺上皮褶皱，改善细胞排列，其机制可能与下调前列腺增生组织相关蛋白，抑制过度自噬有关[19-20]。

本研究纳入专利涉及药物药性以寒性为主，药味以甘、苦、辛味为主，多归肝经、肾经、脾经。可知相关研究者多认为BPH是由于肾气亏虚、水湿内停、郁而化热所致，采用黄柏、丹参、车前子等先治其标，以达缓解不适、清热利尿效果。《临证指南医案》曰：“凡肾虚忌燥，以辛润温药。”认为该病以肾气不足为本，故用甘温药物如黄芪、淫羊藿等活血益气补肾，以治其本。

关联规则分析得到治疗BPH常见药对有熟地黄-山萸肉、三棱-莪术、党参-黄芪，置信度较高的角药组合有当归-黄柏-赤芍、当归-黄柏-甘草、赤芍-黄柏-甘草。“熟地黄-山萸肉”组合补益肝肾、益精填髓，适用于肾阴不足和肾阳亏虚证。该药对是六味地黄丸和济生肾气丸的重要组成，研究表明，熟地黄具有加快骨髓红系造血祖细胞的增殖与分化、抑制前列腺血栓形成、改善微循环的作用；山萸肉可增强非特异性免疫功能[21]。“三棱-莪术”组合活血化瘀、软坚散结，可缩小前列腺增生体积，缓解患者尿路不畅，改善患者生活质量，适用于气滞血瘀证[22]。“党参-黄芪”组合取补中益气汤之意，具有补脾益肺、利水消肿、行滞通痹的功效，适用于脾肾气虚证。“当归-黄柏-赤芍”组合清热凉血、活血祛瘀，适用于湿热蕴结证。当归质润性动，行滞活血，黄柏性寒润降，泻火燥湿，两药清热而不伤阴，活血以消瘀滞；赤芍散瘀，配伍可入血分清热坚阴[23]。

高频药物聚类分析可反映中药复方专利治疗BPH常用基础方。通过聚类分析得到5个处方，处方1为六味地黄丸加减，可治疗BPH肾阴不足证。方中熟地黄为君，滋补阴精，山萸肉、山药为臣，补养肝肾，君臣相伍，补肝脾肾；泽泻、茯苓，配山药以祛湿利水、健脾泄浊降火；加菟丝子以滋补肝肾、健脾养血。处方2主要由活血化瘀药组成，为代抵当丸加减，适用于BPH气滞血瘀证，方中桃仁、莪术、三棱、川牛膝利尿通淋、活血化瘀、利下焦水湿潴留；大黄通瘀散结、清热泻火、导湿热外出。处方3主要由补虚药和活血化瘀药组成，为济生肾气丸、威灵仙汤、二仙汤合方加减。济生肾气丸温肾化气、利水消肿，威灵仙汤补益气血，二仙汤温补肾阳、调理冲任，该药物组合适用于治疗BPH肾阳亏虚证。处方4由活血化瘀药和清热药组成，为化瘀解毒汤加减，适用于BPH湿热蕴结证。方中败酱、蒲公英清热解毒，消膀胱湿热；丹参、赤芍、泽兰、王不留行清热利湿降浊、活血化瘀散结；金钱草解毒消肿、利尿通淋。处方5主要由利水渗湿药组成。方中琥珀、虎杖活血化瘀，加石韦利尿功用更著，可促进对BPH肿大包块的分解和吸收。

通过MCODE图形聚类法发现5组临床常用的潜在药物组合，对于新药和新配方的研制具有推动作用。其中“干姜-龙骨-独活-葱须-谷糠-透骨草”网络药物互联度最高。干姜味辛性热，有温中散寒、回阳通脉的功效；龙骨味甘涩，性平，有收敛固涩之功；独活味辛苦，性温，归肾经、膀胱经，祛风除湿，现代研究表明，独活有较好的抗炎效果[24]；葱须味辛性平，可祛风散寒、解毒散瘀；透骨草味辛、苦，性温，归肝、肾经，有祛风除湿、解毒止痛之功。该组合中药以祛湿解毒散瘀为主，性味归经及功效与BPH病因病机符合，值得进一步深入研究。

综上所述，本研究采用数据挖掘方法分析国家专利治疗BPH中药复方的核心用药及配伍规律，可为BPH的临床治疗用药提供参考。临床在辨证论治的基础上，可注重选用甘寒，归肝经、肾经的中药；通过“以药测机”发现，BPH基本病机为肾气亏虚、血瘀水阻，病性总属本虚标实，虚以补肾为主，实“以通为用”；配伍宜使用补益脾肾、活血化瘀、软坚散结、清热利湿药物，从而减轻梗阻。此外，本研究借助软件挖掘新复方及药物组合，可为临床诊治BPH新药开发提供参考。但部分专利复方并未明确BPH证型范围，且数据来源各异、时间跨度较长，申请者组方有一定主观性，故在临床诊治过程中须恪守病机，随证加减。

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文章来源:孟骊冲,廉坤,郭瑾,等.基于数据挖掘的国家专利中药复方治疗良性前列腺增生用药规律研究[J].中国中医药信息杂志,2024,31(11):60-66.