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儿童呼吸道感染流感嗜血杆菌的分布

2021-09-04 571 上传者：管理员

摘要：目的:了解本地区儿童呼吸道感染流感嗜血杆菌的分布及耐药情况，为抗菌药物的合理使用提供参考。方法:收集2017年3月至2019年2月我院儿科收治的社区获得性肺炎患儿811例，对其痰标本进行培养，对流感嗜血杆菌感染的患儿年龄、季节分布及产β-内酰胺酶、耐药表型、耐药性进行总结分析。结果:811例患儿共检出流感嗜血杆菌102株，检出率12.58%,>1个月～1岁组检出率最高，达17.62%,高于其余各年龄组患儿检出率(P<0.01)。春季是本地区流感嗜血杆菌感染的高发季节，检出率19.41%,而秋季最低，检出率5.77%,差异有统计学意义(P<0.05)。β-内酰胺酶阴性氨苄西林耐药菌株及β-内酰胺酶阴性阿莫西林/克拉维酸耐药菌株的检出率逐年增加，分别从8.86%增长到43.48%、5.06%增长到21.74%,差异有统计学意义(P均<0.05);流感嗜血杆菌对氨苄西林、阿奇霉素、头孢克洛、头孢呋辛、氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸有不同程度的耐药，其中对阿莫西林/克拉维酸的耐药率逐年升高，由24.05%升至47.83%,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:儿童呼吸道感染流感嗜血杆菌的检出率有年龄、季节差异，产酶率较高，对不同抗菌药物有不同程度的耐药性。β-内酰胺酶阴性氨苄西林耐药菌株及β-内酰胺酶阴性阿莫西林/克拉维酸耐药菌株的增加值得临床关注。

关键词：
分布
呼吸道感染
流感嗜血杆菌
耐药性
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流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae,Hi)是儿童时期感染性疾病的常见病原菌，可引起全身多器官感染，导致肺炎、关节炎、败血症、脑膜炎等诸多疾病，严重危害儿童健康。近年来随着抗菌药物在临床的广泛应用，流感嗜血杆菌的耐药情况日渐严重，且呈现地域化特征。为了解本地区儿童呼吸道感染的耐药情况，对山东第一医科大学附属济南人民医院儿科2017-2019年呼吸道分离的流感嗜血杆菌的分布及其对常用抗菌药物的耐药性进行分析。

1、资料和方法

1.1研究对象

选取2017年3月至2019年2月在山东第一医科大学附属济南人民医院儿科住院的社区获得性肺炎(community-acquiredpneumonia,CAP)患儿，以其中痰液标本送检者及Hi阳性检出者为研究对象。

1.2研究方法

1.2.1纳入标准及排除标准

纳入标准：确诊CAP且同时完成痰液细菌学检查送检者。儿童CAP诊断标准参照中华医学会儿科学分会呼吸学组2013年修订的《儿童社区获得性肺炎管理指南》[1]。排除标准：诊断为其他疾病、患儿监护人拒绝呼吸道分泌物细菌学培养、患儿监护人不愿签署知情同意书。

1.2.2标本采集

所有患儿入院后24h内采集痰液标本送检。痰液采集通过一次性无菌吸痰管负压吸取，收集合格标本。痰液采集合格标准为：痰涂片细胞学检查显示白细胞>25个/低倍视野，鳞状上皮细胞<10个/低倍视野。

1.2.3细菌鉴定及药敏试验

由细菌室完成，采用美国BDPhoenix-100全自动细菌鉴定/药敏检测系统对送检标本做细菌培养、筛选、鉴定。操作严格按照《全国临床检验操作规程》第2版进行。药敏试验用英国OXOID公司药敏纸片进行，用ATCC49247流感嗜血杆菌标准菌株进行质控，按照美国临床实验室标准化研究所(CLSI)标准(2015年版)进行细菌药敏试验结果判定。剔除同一患儿的重复培养菌株。

1.2.4β-内酰胺酶测定

采用英国OXOID公司提供的头孢硝基噻吩显色反应法检测。

1.3统计学方法

采用SPSS23.0统计软件，计量资料符合正态分布以x¯±s表示，采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1一般资料

2017年3月至2019年2月我院住院患儿符合纳入标准的CAP患儿共811例，送检痰标本细菌培养阳性280例，阳性率34.53%。共分离病原菌314株，其中肺炎链球菌103株，Hi102株，总体检出率分别为12.70%、12.58%。

2.2年龄、性别分布

811例患儿中，男466例，Hi检出阳性58例，检出率12.45%,女345例，Hi检出阳性44例，检出率12.75%,不同性别患儿Hi检出率比较差异无统计学意义(χ2=0.017,P=0.896)。不同年龄段患儿的Hi检出阳性率比较差异有统计学意义(χ2=20.278,P<0.01),见表1。

表1流感嗜血杆菌阳性患儿的年龄分布

2.3时间分布

纳入研究的24个月均有流感嗜血杆菌检出。其月度检出率分别为(1-12月份):7.32%(6/82)、16.67%(12/72)、15.05%(14/93)、17.24%(15/87)、29.82%(17/57)、20.29%(14/69)、9.68%(6/62)、3.77%(2/53)、8.77%(5/57)、7.14%(3/42)、1.75%(1/57)、8.75%(7/80)。Hi检出率以5月份最高，6月份次之，而以11月份最低。季节分布：春季(3、4、5月)Hi检出率为19.41%(46/237),夏季(6、7、8月)为11.96%(22/184),秋季(9、10、11月)为5.77%(9/156),冬季(12、1、2月)为10.68%(25/234)。Hi季节检出率以春季最高，秋季最低，差异有统计学意义(χ2=17.465,P=0.001),提示Hi的检出有季节差异。

2.4耐药性分析

2.4.1产酶情况

102株Hi中β-内酰胺酶阳性64株，总产酶率62.75%,其中两个年度的产酶率逐渐降低，从65.82%(52/79)降至52.17%(12/23),但差异无统计学意义(χ2=1.420,P=0.233)。

2.4.2耐药表型分析

纳入研究的两个年度中β-内酰胺酶阴性氨苄西林耐药菌株(BLANR)及β-内酰胺酶阴性阿莫西林/克拉维酸耐药菌株(BLNACR)的检出率逐年增加，差异有统计学意义(P<0.05)。而β-内酰胺酶阳性氨苄西林耐药菌株(BLPAR)、β-内酰胺酶阳性阿莫西林/克拉维酸耐药菌株(BLPACR)及β-内酰胺酶阴性氨苄西林中介菌株(BLNAI)的检出率比较差异无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

表2流感嗜血杆菌菌株耐药表型变化

2.4.3流感嗜血杆菌对常用抗菌药物的耐药性

检出1株头孢曲松不敏感Hi。两个时间段检出的流感嗜血杆菌菌株对氨苄西林(χ2=1.883,P=0.170)、阿奇霉素(χ2=0.892,P=0.345)、头孢呋辛(χ2=0.198,P=0.656)、阿莫西林/克拉维酸(χ2=4.850,P=0.028)、头孢曲松(χ2=1.390,P=0.238)的耐药率呈升高趋势，但仅阿莫西林/克拉维酸的耐药率比较差异有统计学意义(P<0.05);对头孢克洛(χ2=3.249,P=0.071)、氨苄西林/舒巴坦(χ2=0.112,P=0.738)、复方磺胺甲唑(χ2=1.660,P=0.198)的耐药率呈降低趋势，但差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3Hi对常用抗菌药物的耐药情况

2.5Hi合并其他细菌多重感染状况

在102例流感嗜血杆菌阳性患儿中，混合其他细菌感染者20例，占19.61%,其中合并1种细菌感染者占17.65%(18/102),同时合并2种细菌感染者占1.96%(2/102),分别为金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌、肺炎链球菌和卡他莫拉菌，未发现同时合并3种及以上细菌感染的病例。混合感染细菌中所占比例由高到低依次为肺炎链球菌13.73%(14/102)、卡他莫拉菌3.92%(4/102)、金黄色葡萄球菌2.94%(3/102)、铜绿假单胞菌0.98%(1/102)。

3、讨论

Hi是儿童社区获得性感染的重要致病菌，可引起儿童鼻咽炎、中耳炎、肺炎、脑膜炎等疾病，既往有研究显示检出率仅次于肺炎链球菌[2,3],与本研究结果相同。本组资料显示本地区CAP患儿Hi的总体检出率为12.58%,阳性患儿多为3岁以下的婴幼儿，流感嗜血杆菌检出率的年龄差异有统计学意义，提示婴幼儿是Hi感染的易感人群，与既往多项研究结果一致[4,5,6]。其原因可能与本年龄段儿童体液免疫不健全有关，接种Hi疫苗是预防感染的有效措施[7]。另有研究指出，男性患儿的Hi感染比例明显高于女性，认为男性儿童可能较易受Hi感染[6],但本研究发现Hi的检出率无性别差异。季节分布显示春季是本地区流感嗜血杆菌感染的高发季节，5月是高峰月份，6月次之，与杭州[5]地区报道的高发季节一致，而高峰月份略有后移，考虑和不同地区气候条件差异有关。

Hi耐β-内酰胺类药物的主要机制是产生β-内酰胺酶，主要是以质粒介导的TEM-1型酶引起[8]。本研究中流感嗜血杆菌的总产酶率62.75%,远高于海口2012年的16.1%[9],昆明2013年的17.6%[10]及上海2017年的40.4%[11],与2016年成都地区[12]较为接近，出现这些差异的原因首先应和统计的时间有关，随着近年来抗菌药物的广泛使用，Hi的产酶率可能呈逐渐增加的趋势，其次流感嗜血杆菌产酶情况可能还存在一定的地域性，下一步应做好同一地区不同年份的Hi的产酶率监测，以便更好地发现规律。

氨苄西林是以往治疗Hi感染的首选药物，但在本次调查中发现其耐药率高达84.81%～95.65%,已不适合作为Hi感染的常规经验用药。同时氨苄西林/舒巴坦的耐药率较低，为30.43%～34.18%,也间接提示Hi对氨苄西林的耐药主要是产生β-内酰胺酶所致。本次研究还发现，两年间BLANR及BLNACR的检出率呈现有统计学意义的快速增长趋势，其中BLANR由8.86%增长至43.48%,BLNACR也由5.06%增长到21.74%,其增长速度明显高于2013年成都市[13]。此类菌株的耐药机制主要是青霉素结合蛋白(PBP)的结构改变使其与氨苄西林及其他β-内酰胺类抗菌药物的亲和力降低，不能被β-内酰胺酶抑制剂所抑制[14],已有研究表明这种耐药机制和ftsI基因氨基酸位点突变有关[11]。这些耐药菌株对常用的抗菌药物有更高的耐药率，其检出率的快速增长将导致更加严重的临床问题。这些耐药菌株导致的感染性疾病如何安全有效的治疗、如何抑制耐药菌株的增长及降低其耐药性等问题值得进一步探讨。

本研究发现我院住院患儿呼吸道标本检出流感嗜血杆菌对阿奇霉素、头孢克洛、头孢呋辛的耐药率均>50%,对氨苄西林/舒巴坦的耐药保持30%左右，对阿莫西林/克拉维酸的耐药率呈显著的上升趋势，由24.05%升至47.83%,但对第三代头孢菌素如头孢曲松、头孢噻肟等均保持高度敏感，其原因可能与第三代头孢菌素对β-内酰胺酶高度稳定有关。另外，秦惠宏等[11]、谢成彬等[15]研究发现，非产酶流感嗜血杆菌的ftsI基因突变对氨苄西林和第二代头孢菌素影响较大，而对非β-内酰胺类抗菌药物和第三代头孢菌素几乎没有影响，在很大程度上影响了流感嗜血杆菌的耐药性。虽然所检出Hi对左氧氟沙星敏感率达100%,但因其能引起软骨损伤而可能影响儿童生长发育，儿科使用受到限制。因此，本地区儿童Hi感染性疾病的首选经验治疗药物为第三代头孢菌素。

Hi作为儿童呼吸道感染最常见的致病菌之一，其检出情况存在年龄、季节、地域差别。流感嗜血杆菌产酶率较以往明显升高，而且BLANR和BLNACR的检出呈逐年增长趋势，对临床抗感染治疗的药物选择形成巨大的压力。临床医师应了解常见细菌的耐药机制，熟悉本地区常见致病菌的分布及其药敏特点，避免不合理用药，以延缓细菌耐药的产生。

参考文献：

[1]中华医学会儿科学分会呼吸学组,《中华儿科杂志》编辑委员会儿童社区获得性肺炎管理指南(2013修订)(上)[].中华儿科杂志,2013,51(10)745-752.

[2]林素梅,莫海玲,张守印.我院儿科2016年1-6月支气管肺炎病原学及用药合理性分析[J]儿科药学杂志,2017,23(12):46-48.

[3]李娟,李艳,李丛荣,等.儿童呼吸道感染肺炎链球菌､流感嗜血杆菌检出情况及耐药性变迁[J].儿科药学杂志,2016,22(12);34-37.

[4]吴军华,季伟,陶云珍,等.2006-2007年苏州地区儿童呼吸道感染流感嗜血杆菌分布及耐药性分析[J].临床儿科杂志,2010,28(2):131-134.

文章来源：李冉,刘敏,潘静.儿童呼吸道感染流感嗜血杆菌的分布及耐药性分析[J].儿科药学杂志,2021,27(09):41-44.