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儿童眼阵挛-肌阵挛综合征治疗的研究进展

2020-11-02 1463 上传者：管理员

摘要：眼阵挛-肌阵挛综合征（OMS）是一种罕见的神经系统疾病，现国内关于儿童OMS的研究多为小样本或个案报道。OMS易误诊，非儿童神经内科专业医师对OMS的诊断和治疗有一定困难。早期治疗OMS患儿可改善预后。该文通过对儿童OMS的临床表现、临床辅助检查、诊断及治疗进行综述，以期提高临床医师对OMS的诊治水平，减少误诊误治。

关键词：
儿童
眼阵挛
神经母细胞瘤
肌阵挛综合征
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眼阵挛-肌阵挛综合征（OMS）为一种罕见的炎症性神经系统疾病，于1962年首次被KINS-BOURNE[1]描述。OMS以阵发性眼阵挛、肌阵挛、共济失调、行为和睡眠障碍为临床特征。OMS在儿童及成人中均可起病，但主要受累人群为儿童。儿童OMS主要与神经母细胞瘤（NB）相关。在儿童中，约50%OMS患儿与NB相关[2,3],NB患儿中OMS的发病率为2%左右[4]。除了副肿瘤外，OMS其他病因主要为感染相关性及特发性。OMS的发病机制尚不明确，现多数研究者认为主要考虑与自身免疫相关。故其治疗上使用免疫抑制剂、免疫调节剂。副肿瘤性的OMS患者多数长期存活，但可遗留不同程度神经功能障碍。OMS为罕见病，无明确实验室指标，尚无确切理想治疗方案。本文介绍了OMS的临床表现、辅助检查、治疗方式的新进展。

1、临床表现

OMS主要的临床表现为伴共济失调和肌阵挛的持续性、阵发性眼阵挛，还可出现烦躁、易怒、睡眠障碍、语言落后等其他表现[5,6]。眼阵挛为眼球水平或垂直方向快速、无序地运动，闭眼或入睡均可存在眼阵挛，眼球固定注视目标后可明显减轻，眼阵挛为该病最常见的临床表现，故OMS又被称为“舞蹈眼综合征”。但部分OMS患儿中仅以眼阵挛起病或无眼阵挛表现[7,8]。肌阵挛主要为躯干、四肢、头面的肌阵挛，是一种非癫性不自主动作。共济失调也为常见的临床表现，以迟发性眼阵挛及共济失调表现的患者易被误诊为急性小脑共济失调或癫痫发作[9]。临床表现较轻的儿童急性小脑共济失调可自行缓解，若复发，则支持OMS的诊断。视频脑电图检查可在一定程度上鉴别OMS与癫痫。

NB与OMS的发生无确切先后关系[10]，但多数是以OMS首发起病，进而发现NB。伴或不伴肿瘤的OMS在临床表现、病程和预后无显著差别[11]。

2、辅助检查

2.1头颅磁共振

OMS患儿的头颅影像学检查常为阴性[5]。目前关于OMS中颅内受影响的精确解剖尚不清楚。一例患者的磁共振成像和氟脱氧葡萄糖（FDG）正电子发射断层扫描（PET）评估显示，小脑深核（特别是顶核）周围结构的代谢增加，双侧枕叶代谢相对减少，并在12个月内恢复正常。动眼神经和视觉系统之间的功能连接最初增强，包括视觉皮层、额叶眼场、上丘和小脑动眼神经蚓部，随着症状的缓解，在慢性期减弱[12]。另一项磁共振成像的研究发现，小脑和运动皮层之间的连接减弱，但与枕顶叶区域的连接增强[13]。

2.2脑脊液检查

OMS患儿的脑脊液检查无特异性，为正常或轻微的异常，如淋巴细胞增多，总蛋白轻微升高等。此外，还可能在流式细胞仪上出现激活的B细胞增加，并显示寡克隆带（OCB)[11,14]。脑脊液中B细胞的扩增可继发T细胞活化增加，鞘内炎性细胞因子和趋化因子的产生增加，神经元/轴突损伤的生化指标升高[15,16]。在一项对208例OMS患儿的脑脊液中OCB及22种免疫标志物及血清/血液中21种免疫标志物检测的研究中，36例未治疗的OMS患儿中，58%的患儿OCB为阳性，在经过治疗的OMS中，55%的患儿OCB为阴性。但OCB阳性或阴性并不改变免疫标志物的浓度或频率，且表型无明显差异。在未治疗的OMS患儿中，无论OCB是否为阳性，脑脊液中B细胞均扩增。故可将脑脊液中的OCB、B细胞及一些趋化因子作为治疗效果的监测指标[2]。

2.3与OMS相关的抗体检查

谷氨酸受体δ2(glud2）自身抗体常见于儿童OMS。谷氨酸受体δ2是小脑特异性受体，负责小脑内的突触组织[17]。尽管自身抗体与一些副肿瘤综合征相关，但尚无OMS的特异性诊断抗体[16]。抗Hu抗体也在OMS和NB患儿中发现，但研究者更倾向于视其为潜在的NB标志物，而非参与OMS的特异性抗体。抗Ri抗体与OMS的成年患者相关，亦可偶见于儿童[18,19]。

2.4肿瘤相关检查

肿瘤相关检查多在于潜在肿瘤的检出和监测，在一项对101例OMS患者的研究中发现，在初步筛查中腹部超声和胸部摄影有一定作用，但敏感度低。胸腹部的CT和MRI诊断隐匿性NB的准确率较高（检出率为43%），同时MRI有助于胸椎肿瘤侵犯淋巴结、椎管内和胸壁的评估[20]。因潜在的肿瘤通常很小，生物活性很低，分泌儿茶酚胺的速率不足以产生异常的尿香草基苦杏仁酸（VMA）；尿VMA阳性率较低。同时也因太小故代谢不活跃，无法接收间碘苄胍（MIBG）扫描的示踪剂[21]。

2.5基因检查

在一项44例与OMS相关的NB患者的研究中，患者的全基因分析表明有23例为节段性染色体改变，16例表现为数字染色体改变，1例为12q扩增，未发现复发性小间质拷贝数改变[4]。

3、诊断

OMS的诊断具有延迟性，主要根据临床表现诊断OMS。该病的临床诊断标准国际共识提出须具备以下4条中的3条，且第1条为必备条件[22]:(1）眼阵挛；（2）肌阵挛和（或）共济失调；（3）行为改变和（或）睡眠障碍；（4)NB。

4、治疗

现认为OMS主要为一种神经炎症性疾病，发病机制与自身免疫相关，故目前治疗主要使用免疫抑制剂和免疫调节剂。最常用皮质类固醇和促肾上腺皮质激素，其他免疫治疗还包括静脉人免疫球蛋白、利妥昔单抗、环磷酰胺及血浆置换等[9]。有报道称，发病超过30周后才开始治疗的OMS患者，其遗留严重的神经系统后遗症的比率明显高于30周之前开始治疗者[23]，故应尽早治疗OMS。在OMS的治疗中，皮质类固醇和静脉注射免疫球蛋白（IVIG）使用持续时间常为6～12个月或更长[24,25,26]。目前有研究表明，多种免疫抑制和（或）免疫调节剂联合治疗患儿可能获益更多[18,24,26,27,28]，但免疫制剂最佳组合、治疗周期均无明确定论，OMS的理想治疗方案尚不确切。

4.1皮质类固醇和促肾上腺皮质激素

皮质类固醇和促肾上腺皮质激素是最常用的治疗方案。高剂量的皮质类固醇和促肾上腺皮质激素可降低炎症介质的浓度，改善OMS患儿的症状，但不能降低脑脊液中免疫表型[3]。严重的OMS患儿中对促肾上腺皮质激素的反应较泼尼松更好[15,24]。在没有其他免疫抑制的情况下，一旦皮质类固醇和促肾上腺皮质激素剂量降低或停药，OMS易复发，复发的患者往往具有较差的神经发育结果[1,29,30]。

4.2IVIG与血浆置换

IVIG本身具有临床益处，对OMS有一定疗效。激素或低剂量环磷酰胺联合运用IVIG可提高疗效；但IVIG也不能显著改变OMS中脑脊液的免疫表型[16,25]。治疗性血浆置换在儿科OMS中的使用多见于病例报告。血浆置换对其在其他神经炎性疾病中的应用研究表明，血浆置换对皮质类固醇治疗无效的病例具有疗效[31]，且研究表明在难治性OMS患者中使用血浆置换可获益[32]。

4.3环磷酰胺与利妥昔单抗

环磷酰胺是一种有效的免疫抑制剂，用于多种自身免疫和神经免疫疾病。在用促肾上腺皮质激素、IVIG联合环磷酰胺组合或单独使用促肾上腺皮质激素、IVIG进行临床治疗后，环磷酰胺联合治疗组[平均剂量（26±3)mg/kg或（922±176)mg/m2,6个周期]可显著降低脑脊液B细胞百分率，70%患者脑脊液B细胞百分率在治疗7～8个月时恢复正常。环磷酰胺联合治疗组和仅用促肾上腺皮质激素/IVIG的临床改善率分别为70%和55%。2组复发率无显著性差异。环磷酰胺除抗脑脊液B细胞功能外，还可抗浆细胞。但目前研究尚未确定OMS治疗的最佳环磷酰胺治疗剂量[16]。环磷酰胺在65%的患者中将升高的脑脊液中B细胞百分率降低至扩张阈值以下，利妥昔单抗联合疗法在100%的患者中将升高的脑脊液B细胞百分率降低至扩张阈值以下[33]。利妥昔单抗无抗浆细胞功能，在难治性OMS中首选利妥昔单抗[34]。同时OMS治疗时间长，有研究表明，将利妥昔单抗应用于OMS的前期免疫治疗，即在治疗前3个月联合运用利妥昔单抗，可减少糖皮质激素和IVIG治疗的持续时间，并且不影响OMS的预后[32]。

其他免疫抑制剂如硫唑嘌呤、霉酚酸酯或甲氨蝶呤已在一些患者中使用，短期效果不一，但在改善长期预后方面收效甚微[11]。

4.4其他治疗

对于肌阵挛的症状治疗，氯硝西泮是首选药物[5]。与副肿瘤相关的OMS中原发肿瘤治疗也十分重要，例如外科手术、标准化疗等。

5、小结

OMS的总体预后良好，但可遗留不同程度神经功能障碍，例如运动、语言、认知障碍、注意力缺陷等[30]。OMS的发病机制不明，无特异性实验室检查指标，尚无确切理想的治疗方案，易遗留神经功能障碍。本文通过对OMS的临床表现、检查、治疗方面研究进展介绍，希望提高临床医师对该病的认识，在临床中继续探索其发病机制、特异性实验室指标，以指导和探索理想的治疗方案，从而为建立标准化的诊断步骤和治疗方法提供依据。

参考文献：

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