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温肝汤联合恩替卡韦治疗肝阳虚型乙肝肝硬化代偿期临床观察

2024-06-28 22 上传者：管理员

摘要：目的观察温肝汤联合恩替卡韦治疗肝阳虚型乙肝肝硬化代偿期临床疗效。方法随机数字表法将80例肝阳虚型乙肝肝硬化代偿期患者分为治疗组和对照组，各40例。2组患者均采用恩替卡韦胶囊抗病毒治疗，治疗组在对照组基础上加用中药温肝汤，治疗24周后比较2组疗效和中医证候积分、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、白蛋白(ALB)、总胆红素(TBil)、Ⅲ型前胶原蛋白(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、层粘连蛋白(LN)和透明质酸(HA)及肝硬度值(LSM)。结果治疗组总有效率高于对照组(P<0.05)。治疗后，治疗组中医证候积分、PCⅢ、Ⅳ-C、LN、HA、LSM、ALT、AST、TBil均低于对照组(P<0.05),ALB高于对照组(P<0.05)。结论温肝汤联合恩替卡韦有效缓解肝阳虚证乙肝肝硬化代偿期临床症状，改善肝功能，减轻肝纤维化。

关键词：
乙肝肝硬化代偿期
恩替卡韦
温肝汤
积聚
肝阳虚证
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据统计，至2019年中国98.22%的肝炎肝病死亡归因于乙型肝炎所致的肝硬化和其他慢性肝病引起的肝癌[1]。慢性乙型肝炎患者由于长期感染乙型肝炎病毒后出现进行性肝纤维化，这是进展为肝硬化的重要病理基础。目前，国内外指南均明确指出，乙肝肝硬化的治疗关键在于抗病毒，核苷类药物如恩替卡韦、富马酸替诺福韦和聚乙二醇干扰素α对抗病毒的效果显著，但对肝纤维化的疗效较为局限[2]。肝硬化代偿期属于中医学的“积聚”范畴，主要病机为气滞血瘀[3],而山东省名老中医药专家赵学印教授通过长期的临床经验发现肝阳虚证患者大量存在，其病机为肝阳不足，瘀血内阻，且创立的经验方温肝汤对治疗肝阳虚证积聚具有较好的临床疗效。本研究观察在恩替卡韦基础上联合温肝汤对肝阳虚证乙肝肝硬化代偿期患者的临床疗效。

1、资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年4月—2022年4月于泰安市中医医院就诊的80例肝阳虚型乙肝肝硬化代偿期患者，依据随机数字表法分为治疗组和对照组，各40例。治疗组：男性17例，女性23例；年龄33～74岁，平均(49.08±11.351)岁；平均病程(7.05±2.84)年。对照组：男性15例，女性25例；年龄35～76岁，平均(52.85±11.91)岁；平均病程(7.60±3.17)年。2组一般资料比较，差异无统计学意义(P﹥0.05),均衡可比。本研究取得患者知情同意。

1.2 诊断标准

中医诊断标准参照《中医临床诊疗术语第2部分：证候》[4]及《中药新药临床研究指导原则(试行)》[5],制定肝阳虚证的诊断标准，主症：两胁胀闷，形寒畏冷，神疲乏力。次症：①四肢冰凉，甚则厥冷；②眩晕，脑鸣；③食欲不振，大便稀溏；④筋惕肉瞤，或筋骨拘急；⑤舌卷，囊缩，宫寒痛经；⑥舌淡，苔白润，脉沉迟无力。具备全部主症；或主症中的任意2项，次症中的任意2项，即诊断为该证。西医诊断标准参照《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》[6]制定乙肝肝硬化代偿期诊断标准。

1.3 纳入与排除标准

纳入标准：①符合乙肝肝硬化代偿期诊断标准且证型为肝阳虚证；②研究取得患者及家属知情同意。排除标准：①除乙肝病毒外引起的病毒性肝炎及其他原因引起的肝病；②合并严重的血液疾病、脏器疾病或恶性肿瘤；③遗传代谢性疾病；④接受过抗病毒治疗或抗纤维化治疗；⑤儿童、妊娠及哺乳期妇女。

1.4 方法

1.4.1 治疗方法

对照组：给予恩替卡韦胶囊(福建广生堂药业股份有限公司；国药准字H20110172;规格0.5 mg×28粒)0.5 mg, 每日1次。治疗组：在对照组的基础上加温肝汤，组方：吴茱萸45 g, 肉桂10 g, 黑顺片(先煎)12 g, 肉苁蓉30 g, 沙苑子30 g, 黄芪30 g, 通草10 g, 细辛6 g, 生姜30 g, 鳖甲(先煎)30 g, 莪术15 g, 三棱15 g, 大枣12枚。每日1剂，分早晚2次温服，2组治疗周期均为24周。

1.4.2 观察指标

中医证候积分：根据《中药新药临床研究指导原则(试行)》[5]评估2组主次症的中医证候积分，主症包括两胁胀闷、形寒畏冷、神疲乏力，次症包括四肢冰凉、眩晕、筋惕肉瞤、大便稀溏，主次症按无、轻度、中度、重度分别为计为0、2、4、6分和0、1、2、3分。肝功能指标：清晨空腹抽取受试者静脉血约5 ml, 3000 r/min离心10 min, 立即分离血清待检，运用日立008全自动生化分析仪检测丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、白蛋白(ALB)、总胆红素(TBil)。血清肝纤维化指标：抽取空腹受试者5 ml静脉血，将离心后的血清采用ELISA检测方法(天津博奥赛斯)检测Ⅲ型前胶原蛋白(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、层粘连蛋白(LN)和透明质酸(HA)。肝硬度值(LSM): 应用法国Supersonic Imagine公司所推出的Aixplorer型实时剪切波弹性成像超声诊断仪检测所有患者的LSM。

1.4.3 疗效判定标准

参考《中药新药临床研究指导原则(试行)》[5]制定疗效标准。显效：治疗后临床症状和体征明显减轻，肝功能恢复正常，血清肝纤维化指标恢复正常，LSM减少≥2 kpa; 有效：治疗后临床症状和体征减轻，肝功能明显降低，治疗后血清肝纤维化指标下降明显，1 kpa

1.5 统计学方法

运用SPSS 26.0软件统计分析所得数据，计量资料以均数±标准差表示，组内比较运用成对样本t检验，组间比较运用独立样本t检验；计数资料以率(%)表示，运用卡方检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 临床疗效

治疗后，治疗组总有效率高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者临床疗效比较

2.2 中医证候积分

治疗后，2组中医主症积分、次症积分及总积分较治疗前下降(P<0.05),并且治疗组证候积分均低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者中医证候积分比较

2.3 血清肝纤维化指标

治疗后，2组PCⅢ、Ⅳ-C、LN、HA、LSM较治疗前降低(P<0.05),且治疗组PCⅢ、Ⅳ-C、LN、HA、LSM低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者血清肝纤维化指标水平比较

2.4 肝硬度值水平

治疗后，2组LSM较治疗前降低(P<0.05),且治疗组LSM低于对照组(P<0.05)。见表4。

2.5 肝功能水平

治疗后，2组ALT、AST、TBil较治疗前降低，ALB较治疗前升高(P<0.05):且治疗组ALT、AST、TBil低于对照组，ALB高于对照组(P<0.05)。见表5。

表4 2组患者肝硬度值水平比较

表5 2组患者肝功能水平比较

3、讨论

西医研究认为，乙肝肝硬化是由于感染乙肝病毒，致肝细胞受损，而进行损伤修复反应时，细胞外基质随着肝星状细胞异常激活大量产生，造成胶原组织过度沉积形成纤维间隔和肝窦的毛细血管化，造成肝纤维化。在纤维化期间，由于基质金属蛋白酶减少，而金属蛋白酶抑制剂增多，导致胶原组织合成增多，降解减少，胶原组织形成的纤维间隔造成肝细胞血液供应不足，肝脏功能逐渐丧失，最终发为肝硬化[7,8]。临床上，诊断肝硬化的辅助检查包括影像检查、血清学检查等。其中，二维实时剪切波弹性成像(2D-SWE)具有二维可视化、取样范围大、适用范围广等优势，能较好地反映肝纤维化程度，但测量的干扰因素是不容忽视的，如肝脏炎症和ALT水平是评估肝硬化的重要混杂因素[9]。临床上PCⅢ、Ⅳ-C、LN、HA应用广泛，对肝纤维化具有良好的动态观察意义，但其特异性却受如其他内科疾病的影响[10]。通过相关临床研究检索发现，结合2D-SWE及血清肝纤维化4项对肝纤维化的诊断优于单项检查，具有更好的临床诊断价值。

中医无乙肝肝硬化代偿期病名，临床多归属于“积聚、肝积”等范畴，常见证型包括湿热瘀阻、肝郁脾虚、肝肾阴虚等[10],但对肝阳虚证型的论述较少，如鲁军等[11]认为肝纤维化是由于肝阳亏虚无以生升运达，则气郁血瘀、痰浊内蕴，肺气失降，脾失升清，肾阳虚弱所形成。罗伟生教授对肝阳虚证的肝纤维化患者提出温肝健脾的基本治法，并辅以补血活血药，使肝气肝血生而肝阳旺[12]。山东省名老中医赵学印教授在多年的临床肝病中，对肝阳虚进行了深入的研究，临床证实肝阳虚型乙肝肝硬化代偿期患者是大量存在的，由于情绪不畅或是长期劳累，致使肝失条达，肝气虚损，日久致肝阳损耗，不足温煦肝脏，则血瘀、痰饮、湿浊蕴结，日久发为此病。

温肝汤是赵老根据自己的临床经验，继承《伤寒论·辨厥阴病脉证并治》中吴茱萸汤的基础上化裁而成，方由吴茱萸、肉桂、黑顺片、肉苁蓉、沙苑子、黄芪、通草、细辛、生姜、鳖甲、莪术、三棱、大枣等13味中药组成，方中吴茱萸辛散、苦泄、性热，散肝经寒邪，疏肝郁气滞，为君药；黑顺片、肉桂温补脾肾之阳以助肝阳升腾，又能温经通络以散肝经寒滞；肉苁蓉甘温质润，补肾助阳，沙苑子补肝肾阴、益肾精，鳖甲滋阴潜阳，软坚散结，可防吴茱萸燥伤阴血之弊，五药合用肾阳充盛而使肝阳复生，共为臣药；黄芪补升肝气而助肝阳温煦，与吴茱萸一升一降，肝气疏通而肝阳温布；通草通行血脉，气血流通，细辛、生姜辛温发散，散寒助阳，以辛补之，肝气畅通则肝阳生升；莪术、三棱破血行瘀，消癥化积，理气止痛，共为佐药；大枣甘温补脾和胃，既能减轻莪术、三棱峻猛之性，又可缓吴茱萸、黑顺片之毒性，为使药。现代药理学研究发现吴茱萸中的吴茱萸碱具有逆转肝纤维化，抑制氧化应激，减轻炎症反应的作用[13];黑顺片含有的β-谷甾醇能降低ALT、AST的活性，从而减轻肝脏炎症并抑制胶原组织的合成[14];肉桂的肉桂醛及莪术的莪术醇能减轻炎症反应和细胞焦化从而抑制肝纤维化[15];肉苁蓉主要活性物质肉苁蓉苯乙醇苷类可抑制肝星状细胞的激活，减少胶原组织合成[16];黄芪的多种活性成分对抑制肝星状细胞激活、减轻肝脏炎症反应、抗氧化应激具有良好功效[17]。

综合所述，在恩替卡韦基础上联合温肝汤对治疗肝阳虚证乙肝肝硬化代偿期的患者，能有效改善肝功能，减轻肝纤维化，缓解临床症状。

参考文献:

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[4]国家市场监督管理总局,国家标准化管理委员会.中医临床诊疗术语第2部分:证候:GB/T 16751.2—2021[S].北京:中国标准出版社,2021:182.

[5]郑筱萸.中药新药临床研究指导原则(试行)[M].北京:中国医药科技出版社,2002:240-241.

[6]中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)[J].中华传染病杂志,2023,41(1):3-28.

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[12]唐燕,马晓聪,黎敏航,等.罗伟生教授从肝阳虚论治慢性乙型肝炎肝纤维化学术思想探微[J].中西医结合肝病杂志,2022,32(12):1130-1131.

[13]王秀芳,孙瑞青,邓娟.吴茱萸碱对乙型肝炎大鼠肝损伤的影响及其机制[J].山西医科大学学报,2023,54(6):785-790.